[发明专利]噻唑甲酰胺类化合物及其应用

权利要求书

1.通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、化学保护的形式和前药，

其中：

R₁独立地选自

前述n选自1、2、3、4、5、6；

R₂选自苯胺、氟代苯胺，优选自苯胺、4-氟代苯胺。

2.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、化学保护的形式和前药，其中优选以下结构的化合物：

3.根据权利要求1-2任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、化学保护的形式和前药，其中所述的药学上可接受的盐为与下列酸形成的盐：磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、硝酸、、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、磺酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸。

4.一种药物组合物，包含权利要求1-3任一项所述的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

5.根据权利要求1-3的任一项所述的化合物作为酪氨酸激酶抑制在制备治疗和/或预防与细胞分化或增殖相关疾病的药物方面的应用。

6.根据权利要求1-3的任一项所述的化合物作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备治疗和/或预防与细胞分化或增殖相关疾病的药物方面的应用。

7.根据权利要求1-3的任一项所述的化合物在同时作为组蛋白去乙酰化酶(HDACs)及酪氨酸激酶在制备治疗和/或预防与细胞分化或增殖相关疾病的药物方面的应用。

8.根据权利要求5-7的应用，其中所述的与细胞分化或增殖相关疾病是指乳腺癌、结肠直肠癌、急性髓样白细胞过多症、慢性髓样白细胞过多症、非小细胞肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、骨髓增生异常综合征、霍奇金淋巴瘤、白血病、肝癌。

9.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、化学保护的形式和前药，其制备方法为：

步骤1：N，N-二甲基甲酰胺、4，6-二氯嘧啶、2-氨基噻唑-5羧酸乙酯常温下搅拌过夜。反应结束，真空过滤，滤饼用N，N-二甲基甲酰胺洗涤，合并滤液和洗液。减压浓缩，浓缩液通过硅胶柱层析，减压浓缩，得到2-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酸酯。

步骤2：正丁醇(或异丙醇)、再加入2-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酸酯、R₁-H、N，N-二异丙基乙胺(或三氟乙酸)，回流6(或12)小时。反应结束后，反应液冷却析晶，减压过滤，固体用正丁醇洗涤滤饼，得到2-((6-R₁取代的嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酸酯。

步骤3：混合溶剂水和四氢呋喃、2-((6-R₁取代的嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酸酯、氢氧化钠固体，回流4个小时，反应结束。冷却，冰浴条件下用稀盐酸调节PH至中性，减压过滤，洗涤干燥，得到2-((6-R₁取代的嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酸。

步骤4：冰浴条件下N，N-二甲基甲酰胺、2-((6-R₁取代的嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-羧酸、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、三乙胺，搅拌后加入邻苯二胺(或4-氟邻苯二胺)，常温下搅拌反应6h。反应结束，将反应液搅拌下缓慢倾入水中，静止分层，再用乙酸乙酯提取，减压浓缩，浓缩液通过硅胶柱层析，减压浓缩，得到需要的固体化合物。

其中，R₁具有如权利要求1-2任一项中所述的定义。

任选地，将上述得到的产物与相应的酸反应制备其药学上可接受的盐。