[发明专利]针对人血管生成素2的抗体

说明书

本发明涉及针对人血管生成素2的抗体(抗-ANG-2抗体)，用于制备它们的方法，包含所述抗体的药物组合物，及其应用。

发明背景

血管发生参与各种病症的发病机理，所述疾病包括实体瘤、眼内新血管综合征如增殖性视网膜病或年龄相关的黄斑变性(AMD)、类风湿性关节炎和银屑病(Folkman，J.，等，J.Biol.Chem.(生物的化学杂志)267(1992)10931-10934；Klagsbrun，M.，等，Annu.Rev.Physiol.(物理学年度综述)53(1991)217-239；和Garner，A.，Vascular diseases(血管疾病)，在：Pathobiology of ocular disease，A dynamic approach(眼科疾病，即动力学途径的病理学)，Garner，A.，和Klintworth，G.K，(编辑)第二版Marcel Dekker，纽约，(1994)，第1625-1710页)。在实体瘤的情形中，与正常细胞相比较，新血管生成允许所述肿瘤细胞获得生长优势和增殖自主性。因此，在乳腺癌以及在一些其它肿瘤中，已经观察到在肿瘤切片中的微脉管密度与患者存活之间的相关性(Weidner，N.，等，N.Engl.J.Med.(新英格兰医学杂志)324(1991)1-8；Horak，E.R，等，Lancet 340(1992)1120-1124；和Macchiarini，P.，等，Lancet 340(1992)145-146)。

ANG-2和抗-ANG-2抗体

人血管生成素-2(ANG-2)(替代地缩写为ANGPT2或ANG2)(SEQ ID No：107)在Maisonpierre，P.C.，等，Science(科学)277(1997)55-60和Cheung，A.H.，等，Genomics 48(1998)389-91中描述。发现血管生成素-1和-2(ANG-1(SEQ ID No：108)和ANG-2(SEQ ID No：107))是Ties的配体，Ties是选择性在血管内皮内表达的酪氨酸激酶家族。Yancopoulos，G.D.，等，Nature(自然)407(2000)242-48。现在有四种明确的血管生成素家族的成员。血管生成素-3和-4(Ang-3和Ang-4)可代表小鼠和人中相同基因座的非常不同的对应物。Kim，I.，等，FEBS Let，443(1999)353-56；Kim，I.，等，J Biol Chem(生物化学杂志)274(1999)26523-28。ANG-1和ANG-2最初在组织培养实验中分别作为激动剂和拮抗剂而鉴定(对于ANG-1，见：Davies，S.，等，Cell(细胞)，87(1996)1161-1169；对于ANG-2，见：Maisonpierre，P.C.，等，Science(科学)277(1997)55-60)。所有已知血管生成素基本上都结合Tie2，且Ang-1和-2均以3nM(Kd)的亲和力结合Tie2。Maisonpierre，P.C.，等，Science(科学)277(1997)55-60。显示Ang-1支持EC存活并促进内皮完整性，Davis，S.，等，Cell(细胞)87(1996)1161-1169；Kwak，H.J.，等，FEBS Lett 448(1999)249-53；Suri，C.，等，Science(科学)282(1998)468-71；Thurston，G.，等，Science(科学)286(1999)2511-14；Thurston，G.，等，Nat.Med.6(2000)460-63，而ANG-2具有相反效应，在存活因子VEGF或碱性成纤维细胞生长因子不存在时促进血管去稳定和退化。Maisonpierre，P.C.，等，Science(科学)277(1997)55-60。然而，ANG-2功能的许多研究已经表明更复杂的情况。ANG-2可能是血管重塑的复杂调节因子，在血管萌芽和血管退化中均发挥作用。支持ANG-2的这种作用，表达分析揭示在成人血管生成萌芽环境中ANG-2和VEGF一起迅速诱导，而在血管退化环境中在不存在VEGF时ANG-2被诱导。Holash，J.，等，Science(科学)284(1999)1994-98；Holash，J.，等，Oncogene 18(1999)5356-62。与背景-依赖性作用相一致，ANG-2特异性结合相同的内皮-特异性受体Tie-2，Tie-2被Ang-1激活，但一旦激活具有背景-依赖性效应。Maisonpierre，P.C.，等，Science(科学)277(1997)55-60。