[发明专利]一种5-甲基异噁唑-4-甲酸乙酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及来氟米特的一种关键中间体5-甲基异噁唑-4-甲酸乙酯的制备方法，属于医药化学领域，可用于制备高纯度的来氟米特。 

背景技术

来氟米特(I)是一种新型的具有多重生理活性的免疫调节剂，属于异噁唑类衍生物，化学名为N-(4-三氟甲基苯)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺，主要用于治疗类风湿性关节炎。来氟米特不仅能缓解类风湿性关节炎的症状，还能有效的抑制病情发展，且毒副作用低，是专用于治疗类风湿性关节炎能缓解病情的临床一线药物。 

5-甲基异噁唑-4-甲酸乙酯是合成来氟米特的必需原料，其经水解、氯化、酰化三步反应得来氟米特，路线如下图所示： 

文献报道5-甲基异噁唑-4-甲酸乙酯的合成反法主要有两种：(1)由2-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯与游离羟胺或羟胺无机盐在醇溶剂中反应制备；(2)由N，N-二甲氨基亚甲基乙酰乙酸乙酯与游离羟胺或羟胺无机盐在醇溶剂中反应制备。两种方法最大的区别在于所用原料不同，与2-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯相比，N，N-二甲氨基亚甲基乙酰乙酸乙酯的反应活性更强，但价格也更加昂贵，作为反应原料势必会增加生产成本。因此，选择方法(1)合成经5-甲基异噁唑-4-甲酸乙酯更加节约成本，经济适用。但以2-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯作为反应原料与游离羟胺或羟胺无机盐反应也存着明显的缺点，反应过程中容易引入异构体杂质。虽然2-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯中亚甲基的活性比羰基要高，但羟胺氮上的孤对电子仍然可以非选择性的与羰基或亚甲基发生亲核加成反应。与亚甲基加成其产物为5-甲基异噁唑-4-甲酸乙酯，而与羰基加成其产物为3-甲基异噁唑-4-甲酸乙酯即5-甲基-4-异噁唑甲酸乙酯异构体。3-甲基异噁唑-4-甲酸乙酯经水解、氯化、酰化在最终来氟米特产品中引入有关物质来氟米特-3-甲基异构(II)，降低了产品纯度，影响质量。 

在上述合成来氟米特的3步反应中，原料5-甲基异噁唑-4-甲酸乙酯中异构体的含量决定了了来氟米特产品中有关物质3-甲基异构体的含量，而5-甲基异噁唑-4-甲酸乙酯的纯度由环化反应的区域选择性的高低所决定，国家食品药品监督管理局对来氟米特-3-甲基异构体的含量有明确规定，其含量不能超过0.1％。 

付焱[中国医药工业杂志，2000，31(12)：533-534]、王斌[化学试剂，2001，23(1)：38]、徐军[中国医药工业杂志，2002，33(4)：158-159]、周金培[中国药科大学学报，2000，31(5)：330-331]均采用如下路线制备5-甲基异噁唑-4-甲酸乙酯。以原甲酸三乙酯和乙酰乙酸乙酯为原料与乙酸酐加热反应制备2-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯，制备所得2-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯在甲醇或乙醇溶剂中，于加热回流条件下与盐酸羟胺发生反应。该路线的优点是环合反应时间短；缺点是缩合反应收率低(55～82％)，反应时间长，有的反应中乙酸酐滴加，降低了生产效率；环合反应条件苛刻，收率低(61.3～75％)，且未指明产品中的异构体含量，低收率可能与反应温度过高导致原料盐酸羟胺分解有关。