[发明专利]1-羧酸叔丁酯-3-氟-氮杂环丁烷衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体合成领域，具体涉及1-羧酸叔丁酯-3-氟-氮杂环丁烷衍生物的制备方法。

背景技术

氟取代的氮杂环丁烷由于其独特的理化性质和体内代谢特点在药物研发领域有广泛的应用，如二肽基肽酶IV抑制剂，大麻素受体调节剂等结构中都含有氟取代的氮杂环丁烷片断。这些活性化合物的合成主要通过不同的取代基与3-氟取代的氮杂环丁烷连接，因此，1-羧酸叔丁酯-3-氟-氮杂环丁烷类衍生物将是一种具有很大市场潜力的药物中间体。

对于1-羧酸叔丁酯-3-氟-氮杂环丁烷衍生物（I）的制备，文献报道相关化合物方法如下：

文献J.Org.Chem.74(5)(2009)2250-2253报道化合物（I）的合成方法如下：

试剂和收率：（a）叔丁醇钾，N,N-二甲基甲酰胺（DMF），收率：41％；（b）NH₃/MeOH（甲醇），收率：77％；（c）二苯甲酮亚胺，二氯甲烷（DCM）收率：71％；（d）三乙胺三氢氟酸盐，N-溴代丁二酰亚胺（NBS），DCM，收率：69％；（e）NaCNBH₃，醋酸（HOAc），MeOH，收率：74％；（f）20％Pd/C，二碳酸二叔丁酯（Boc₂O），乙酸乙酯（EA），收率：62％；（g）硝酸铈铵，CH₃CN/H₂O，收率：74％；（h）NaIO₄，RuCl₃.3H₂O，CH₃CN/H₂O，收率：47％。

该报道的合成方法存在以下不足：路线长，需要8步反应才能得到化合物（I），总收率为2.46％，收率非常低，所以不具备大规模制备的可行性。

发明内容

本发明的目的是提供一种高效、具备大规模制备价值的1-羧酸叔丁酯-3-氟-氮杂环丁烷衍生物的合成方法。主要解决现有化合物I的步骤长、收率低、无法大规模生产等技术问题。

本发明制备方法以化合物（XI）为原料，在碱性条件下，与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物（XII）；第二步在碱的作用下，与N-氟代双苯磺酰胺（NFSI）发生氟代反应得到新的中间体化合物（XIII）。

中间体化合物（XIII）在碱性条件发生水解反应即可得到化合物（I）。

上述两个反应式中由化合物XI制备化合物XII时，是在碱性条件下进行。所述碱优选NaHCO₃、Na₂CO₃或三乙胺。该步骤反应溶剂优选乙酸乙酯/水、四氢呋喃/水或者二氯甲烷。该步骤中化合物XI∶二碳酸二叔丁酯∶碱的摩尔比优选为1.0∶0.9～2.0∶1.0～3.0。

由化合物XII制备化合物XIII时，也是在碱性条件下。所述碱优选双三甲基硅基胺基锂（LiHMDS）、双(三甲基硅基)氨基钠（NaHMDS）、双(三甲基硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂。该步骤反应溶剂优选四氢呋喃或者乙醚。该步骤中化合物XII∶N-氟代双苯磺酰胺∶碱的摩尔比优选为1.0∶1.0～2.0∶1.0～3.0。该步骤的反应温度优选为-70℃～-90℃。

由化合物XIII制备化合物I时，化合物XIII∶碱的摩尔比优选为1.0∶1.0～1.0∶3.0。所述碱优选氢氧化钠。该步骤反应溶剂优选甲醇/水。

本发明的制备方法反应条件比较温和，操作简单，每步产率都比较高，制备中间体化合物（XIII）总收率可达74％；由中间体化合物（XIII）制备化合物（I）的总收率可达99％，并且后处理简单，易操作，适合大规模制备。

具体实施方式

实施例1

中间体化合物XIII的制备

化合物XII的合成