[发明专利]一种吉美嘧啶晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种吉美嘧啶C型晶体及其制备方法。

背景技术

在我国，胃癌的发病率和死亡率高居癌症患者前三位，癌症死因的四分之一是胃癌，在消化系统恶性肿瘤死亡病例中，约半数死于胃癌。

替吉奥是第四代氟尿嘧啶衍生物类口服抗癌剂，由日本大鹏药品工业株式会社开发，被广泛用于晚期胃癌、头颈部癌、直肠癌、非小细胞肺癌、转移性乳腺癌和胰腺癌等肿瘤疾病的治疗。其临床主要用于胃癌治疗，据统计，日本目前晚期胃癌的化疗，有80％以上的病例使用替吉奥，治疗有效率可达44.6％。替吉奥主要由替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾三组分组成，其活性成分替加氟是经典肿瘤药5-氟尿嘧啶的前体药物，服用后在体内转化成5-氟尿嘧啶，奥替拉西钾能够阻断5-氟尿嘧啶的磷酸化，口服给药之后，其在胃肠组织中具有很高的分布浓度，从而影响5-氟尿嘧啶在胃肠道的分布，降低5-氟尿嘧啶毒性的作用。吉美嘧啶则能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从替加氟释放出来的5-氟尿嘧啶的分解代谢，有助于长时间保持血液中和肿瘤组织中5-氟尿嘧啶的有效浓度，从而取得与5-氟尿嘧啶持续静脉输注类似的疗效。与5-氟尿嘧啶相比，替吉奥毒性更小，作用时间更长，且给药更加方便。

作为替吉奥复方中的抗肿瘤增效剂，吉美嘧啶(Gimeracil)有效地维持了5-氟尿嘧啶在体内的血药浓度，其又名吉莫斯特、吉美拉西，结构名称：5-氯-4-二羟基-2(1H)-吡啶酮，CAS号：103766-25-2。

固体原料药在制备过程中由于方法的不同，可能会得到多种不同晶型。同一药物的不同晶型在外观、熔点、溶解度、溶出度、生物等效性等方面可能会存在明显差异，从而影响药物的疗效和稳定性。目前已报道的吉美嘧啶晶型有三种：中国药物化学杂志，2008，18：44和专利CN101033211A公开了吉美嘧啶的P晶型和L晶型及其制备方法，其中P晶型采用“碱溶-酸析”结晶法，将P晶型吉美嘧啶通过有机溶剂重结晶的方法可以获得L晶型；专利CN101607936A公开了吉美嘧啶A晶型及其制备方法，通过将吉美嘧啶加热溶解，加入活性炭回流，趁热过滤，冷却得到，或者将吉美嘧啶加热溶解，静置，快速冷却得到。

发明内容

本发明的目的是提供一种吉美嘧啶C型晶体及其制备方法。

本发明的另一目的是提供含有该吉美嘧啶C型晶体的药物组合物。

本发明的再一目的是提供吉美嘧啶C型晶体在制备治疗癌症的药物中的应用。

一种吉美嘧啶C型晶体，其特征在于：所述C型晶体的粉末X射线衍射反射角2θ士0.2°及其对应的晶面间距、相对峰强度如表1所示：

表1吉美嘧啶C型晶体粉末X射线衍射图谱参数

该吉美嘧啶C型晶体的熔点为277-278℃，差示扫描热分析中的吸收峰为277.6℃，红外光谱中包含的吸收峰为2798(br)，1869，1811，1756，1646，1617(br)，1490，1454，1432，1375，1260，1220，1090，985，970，859，837，788，676，627，533和435cm^-1。

一种制备吉美嘧啶C型晶体的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：将吉美嘧啶加热溶解于由乙醇、乙腈和水组成的混合溶剂中，趁热抽滤，滤液缓慢冷却析晶，抽滤。所述混合溶剂的体积百分比为乙醇∶乙腈∶水＝5-30％∶5-20％∶50-85％，优选乙醇∶乙腈∶水＝15％∶10％∶75％；吉美嘧啶与混合溶剂的重量体积比1∶30-1∶70g/mL，优选1∶50g/mL；溶解时温度为40-80℃，优选70℃；滤液冷却析晶时间大于12小时，优选16-24小时。

本发明的吉美嘧啶C型晶体的最优制备方法为：将100g市售吉美嘧啶加热溶解于5L含有乙醇、乙腈和水的混合溶剂中，该混合溶剂中乙醇∶乙腈∶水的体积百分比为15％∶10％∶75％，70℃搅拌溶解，趁热抽滤，滤液冷却析晶16-24小时，抽滤，干燥，得白色粉末状固体89g，收率89％，熔点：277-278℃，HPLC测定纯度为99.92％。

一种药物组合物，其特征在于，包含本发明的吉美嘧啶C型晶体，该吉美嘧啶C型晶体在药物组合物中的含量为1-99％，该药物组合物还可以含有替加氟、奥替拉西或其盐，及药学上可接受的载体。

本发明的吉美嘧啶C型晶体可以用于制备治疗癌症的药物，所述癌症是胃癌、头颈部癌、直肠癌、非小细胞肺癌、转移性乳腺癌或胰腺癌。