[发明专利]干扰素α的干粉吸入剂

说明书

技术领域

本发明一般的涉及干扰素α的吸入给药剂型，特别的涉及干扰素α的干粉吸入剂。

背景技术

干扰素（interferon, IFN）是一种最初由动物机体产生的具有广谱抗病毒作用的细胞因子类药物，根据其产生部位与作用机理不同可以分为α、β、γ、λ等大的类型，而每种大的类型又可分为若干小的亚型，同一大的类型中不同的亚型间在一级结构上差异很小，在二级以上高级结构上非常接近。在几种大的类型中，α型是应用最广的一种，目前临床应用的此型干扰素主要包括干扰素α2a、干扰素α2b、干扰素α1b、复合干扰素等。

干扰素α的干粉吸入剂，也即粉雾剂是一种近年来研究较多的干扰素α的新的剂型。例如中国专利95193669.7公开了一种干扰素的干粉吸入剂，其由干扰素水溶液制备并含有与药物可接受的辅料结合的治疗有效量的干扰素，该干粉吸入剂优选不含有渗透促进剂但优选含有辅料人血清白蛋白。又如中国专利申请200410018796.X公开了一种干扰素粉雾剂，其由下列重量百分比的物质组成：干扰素0.0002% - 0.8%，稀释剂70% - 97.9%，活性保护剂0.01% - 5%，分散性助剂0% - 25%及保持pH 4 - 9范围的缓冲盐体系，该粉雾剂优选不含有人血白蛋白和吸收促进剂。

但现有技术的干扰素α的干粉吸入剂中往往需要含有大粒度载体，例如乳糖、甘露醇，以帮助将干粉吸入剂颗粒从给药部位输送到咽喉部位。这样就增加了制备工艺的复杂性与成本，且制备得到的干扰素α的干粉吸入剂的稳定性、使用性能还会受到添加载体种类、比例、颗粒粒度等的影响。

发明内容

本发明的首要目的是提供一种干扰素α的干粉吸入剂，其无需含有大粒度载体就可在体外模拟沉积试验中获得与含有大粒度载体的干扰素α的干粉吸入剂基本相同的肺部沉积效果。

为实现此目的，在基础的实施方案中，本发明提供一种干扰素α的干粉吸入剂，其按重量计由1 - 100份的干扰素α，3000 - 4000份的亮氨酸，0 - 4000份的苏氨酸，12000 - 16000份的甘露醇，400 – 10000份的可将pH控制在6.0 - 8.0之间的缓冲盐体系组成，不含有大粒度载体。

上述干扰素α的干粉吸入剂可采用本领域技术人员公知的冻干-机械粉碎法、喷雾干燥法、超临界流体法、结晶法等方法制备，优选采用喷雾干燥法制备。在采用喷雾干燥法制备干扰素α的干粉吸入剂时，应首先制备喷雾干燥用的溶液，也即将构成干粉吸入剂的各种成分分别溶解后合并或统一溶解成溶液状态，然后将该溶液用于后续的喷雾干燥。喷雾干燥用溶液中的固含量会影响喷雾干燥的效率及喷雾干燥得到的干粉吸入剂颗粒的性能，其一般应在0.5-10%（m/v）之间，优选在1-5%（m/v）之间，并更优选在1-3%（m/v）之间。

在喷雾干燥中，影响制备得到的干扰素α的干粉吸入剂颗粒的性能的主要制备工艺参数包括喷雾干燥气体进口温度、喷雾气体流量、喷液流量等。

喷雾干燥气体进口温度越高，干燥速度越快，物料处理能力越大，但干扰素α及干粉吸入剂可药用辅料在喷雾干燥过程中越容易发生生物失活和/或化学降解/反应，因此适宜的进口温度为80-140℃，优选90-130℃，并更优选100-120℃。

喷雾气体流量越高，干燥速度越快，物料处理能力越大，但同时动力消耗越大，干扰素α及干粉吸入剂可药用辅料在喷雾干燥过程中越容易发生生物失活和/或化学降解/反应，因此对于像Buchi B-290这样的小型喷雾干燥仪，适宜的气体流量是200 - 1000L/h，优选300-800 L/h，并更优选500 - 700 L/h，其他类型的喷雾干燥仪的喷雾气体流量可利用本领域技术人员公知的反应器放大缩小时操作参数转换的一般原理进行换算。

喷液流量越低，气液流量比越大，干燥速度越快，得到的干粉吸入剂颗粒的粒度越小，但同时处理量会明显降低，处理时间会明显延长，而处理时间过长又更易引起干扰素α及可药用辅料在喷雾干燥过程中发生生物失活和/或化学降解/反应，因此对于像Buchi B-290这样的小型喷雾干燥仪，适宜的喷液流量是1 - 10ml/min，优选2 - 8ml/min，并更优选3 - 5ml/min，其他类型的喷雾干燥仪的气体流量可利用本领域技术人员公知的反应器放大缩小时操作参数转换的一般原理进行换算。