[发明专利]一种合成卢非酰胺的工艺

说明书

技术领域

本发明涉及卢非酰胺的合成工艺，属于药物化学领域。

背景技术

卢非酰胺(式(I)化合物)，英文名为Rufinamide，商品名为Banzel，由瑞士诺华公司开发，并于2008年11月获得FDA批准在美国上市，用于癫痫Lennox-Gastaut综合征(LGS)的辅助治疗。其化学名称为1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲酰胺，结构式如下所示：

目前国内正在研制中，尚无正式生产该药品的厂家。现有的卢非酰胺的生产工艺是首先利用2，6-二氟苄基卤化物，与叠氮化钠在水溶液中进行反应。而后将制得的叠氮化物在硫酸铜和抗坏血酸的作用下与丙炔酸甲酯反应，制备中间体1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲酸甲酯。随后对上述中间体用氨水进行氨解，制得卢非酰胺。制备叠氮化物过程中需要进行加热反应，并且要经过萃取，减压蒸馏等步骤，操作繁琐，使收率降低且不利于安全生产。在制备1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲酸甲酯的过程中反应时间较长，需要过夜反应，催化效率较低。

发明内容

针对于现有的卢非酰胺的生产路线中操作繁琐、不安全、反应时间长、催化效率低的问题，本发明对其进行改进，提供了一种简单、安全、快速、高效的卢非酰胺合成路线。

本发明所述的卢非酰胺合成路线包括如下步骤：

a.使式(II)化合物2，6-二氟苄基卤化物与叠氮物、四丁基氯化铵反应得到式(III)化合物2-(叠氮甲基)-1，3-二氟苯；

b.使式(III)化合物与丙炔酸甲酯在纳米氧化亚铜(Cu₂O)的催化下反应得到式(IV)化合物1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲酸甲酯；

c.使式(IV)化合物与氨水反应得到式(I)化合物卢非酰胺。

在一个实施方案中，所述2，6-二氟苄基卤化物为2，6-二氟苄基溴，即式(II)化合物中的X为Br。在另一个实施方案中，所述2，6-二氟苄基卤化物为2，6-二氟苄基氯，即式(II)化合物中的X为Cl。

在一个实施方案中，所述叠氮物(即，Y-N₃)为碱金属叠氮物。在一个优选实施例中，所述碱金属叠氮物为叠氮化钠，即Y为Na。在另一个优选实施例中，所述碱金属叠氮物为叠氮化钾，即Y为K。

在一个实施方案中，所述步骤a的反应是在以水和乙腈为溶剂的情况下进行的。在一个优选实施例中，所述步骤a是使叠氮物和四丁基氯化铵的水溶液与2，6-二氟苄基卤化物的乙腈溶液反应。由于乙腈和叠氮化钠水溶液将分层，使2，6-二氟苄基卤化物与叠氮离子不能充分接触反应，因此加入四丁基氯化铵作为相转移催化剂，使反应物能充分接触发生反应，提高反应速率。而乙腈的存在，大大增加了反应物2，6-二氟苄基卤化物的溶解度，使反应能够在15-30℃的室温条件下进行，减少了常规方法中加热的步骤，提高了安全性并缩短了反应时间，另外由于下步的反应体系也是乙腈，可以避免繁琐的后处理，直接进行下一步反应。

在一个实施方案中，步骤a在15～40℃的温度范围内实施，更优选在25～30℃的温度范围内实施。

在一个实施方案中，步骤a的反应时间为约1～4个小时，更优选为约1.5～2.5个小时。

有利地是，步骤a到步骤b的反应是在无需纯化中间体式(III)化合物2-(叠氮甲基)-1，3-二氟苯的情况下进行的。这就避免了萃取、减压蒸馏等步骤，简化工艺流程。

在一个实施方案中，步骤b中所述的纳米氧化亚铜是由聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、醋酸铜与硼氢化钠反应得到的。更具体地，在反应容器(诸如三口瓶)中，加入聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、醋酸铜和水，在搅拌下，将硼氢化钠溶液滴加至醋酸铜溶液中，滴加结束后，搅拌反应2h。将上述反应液进行离心弃去上清液，加入水洗涤，再次离心获得黑色固体，即为纳米氧化亚铜。

本发明的一个有利之处在于提供了使用纳米氧化亚铜来制备卢非酰胺的改进工艺。纳米氧化亚铜的使用相对于现有技术中其他催化剂(如硫酸铜和抗坏血酸)加快了反应进程，减少反应时间，降低反应温度，并大大地提高了催化效率。

在一个实施方案中，步骤b在15～40℃的温度范围内实施，更优选在25～30℃的温度范围内实施。

在一个实施方案中，步骤b的反应时间为约2～5个小时，更优选为约2.5～3.5个小时。