[发明专利]双氨基聚乙二醇修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂

说明书

技术领域

本发明涉及磁共振成像造影剂，更具体地说，涉及一种双氨基聚乙二醇修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂。

背景技术

磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)是一种具有较高安全系数，较高的分辨率，能够从各个方位进行断层扫面的医疗诊断技术。如今，这项技术已经在临床医学上做出了较大的贡献。为了使一些较为复杂的疾病得到确切的诊断，大约30～40%的磁共振成像检查需要使用造影剂。在临床医学上检查使用的磁共振造影剂能够提高成像对比度、成像清晰度与软组织分辨率，组织敏感度。

目前，临床医学使用的磁共振造影剂如多它灵、马根维显等的分子尺寸较小，透过毛细管速率比较快，分子的旋转速率较高，弛豫效率较低，用药量较大，药物注射频率较高，毒性较大。将小分子造影剂大分子化是国际上磁共振成像造影剂的重要研究方向。近些年来，磁共振成像造影剂主要致力于对二乙三胺五乙酸(Diethylenetriaminepentaacetic acid,以下简称DTPA)与1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid,以下简称DOTA)进行化学修饰，制造各种类型的造影剂，将小分子造影剂Gd-DOTA、Gd-DTPA引入人工合成的高分子或天然的大分子，如多糖或聚乙二醇及其衍生物等形成的大分子顺磁性金属配合物造影剂，弛豫效率高，水溶性好，毒性低，用药量小。近年来，由于聚乙二醇及其衍生物水溶性好，免疫原性低，毒性低，常常将自身的优点赋予到修饰后的分子中，常常广泛应用于生物与临床医学领域中做药物载体。据已有文献报道（聚乳酸及聚乙二醇改性聚乳酸体外降解研究,第三军医大学学报,2002,24(8):995-996）将聚乙二醇引入聚乳酸中，改善了聚乳酸的亲水性，提高了药物相容性，可以成为蛋白质，氨基酸，核酸，多肽等良好的生物载体。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术造影剂弛豫率低、高毒性和用药量大的问题，而提供一种双氨基聚乙二醇修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂。

双氨基聚乙二醇修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂，是两分子1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸化合物通过酰胺键与一分子双氨基聚乙二醇大分子连接形成双氨基聚乙二醇修饰的DOTA大分子配体；然后将该大分子配体与顺磁性金属元素Sc、Ti、V、Mn、Cu、Mo、Ru、Fe或镧系稀土元素的+2或+3价离子按1:2摩尔比配合而得到的，其结构式如下：

其中双氨基聚乙二醇的平均分子量为2000、4000、5000、6000、8000、10000、20000、50000或100000，即n=44、89、112、135、180、226、453、1135或2271；

M^m+是顺磁性金属离子，是顺磁性金属元素Sc、Ti、V、Mn、Cu、Mo、Ru、Fe和镧系稀土元素的+2或+3价离子；优选为镧系稀土元素的+2或+3价离子；更优选为顺磁性金属离子为Gd³⁺、Tb³⁺、Dy³⁺、Nd³⁺；最优选为顺磁性金属离子为Gd³⁺；

m是顺磁性金属离子的化合价，m=2或3；

m=2时，R₁为-COOH；m=3时，R₁为-COO^-。

所述的双氨基聚乙二醇修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂中所含的双氨基聚乙二醇修饰的DOTA大分子配体，其结构式如下：

其中双氨基聚乙二醇的平均分子量为2000、4000、5000、6000、8000、10000、20000、50000或100000，即n=44、89、112、135、180、226、453、1135或2271。

双氨基聚乙二醇修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂的合成方法与步骤如下：

（1）将1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸（DOTA）溶解于去离子水后，在5℃分别加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC·HCl）与N-羟基硫代琥珀亚酰胺（S-NHS），EDC·HCl，S-NHS，DOTA的质量比为2:3:3，调节pH=6.0，搅拌50min，得到DOTA的活性酯。