[发明专利]一种晶体形式的厄他培南中间体及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学结晶技术领域，具体而言，涉及一种晶体形式的式Ⅰ所示的厄他培南中间体及其制备方法和应用。

背景技术

厄他培南钠（Ertapenem sodium），结构式如式Ⅱ，化学名称为(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[[(3-羧苯基)氨基]酰基]-3-吡咯烷基]硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐，为美国默克制药公司开发的新型广谱碳青霉烯类抗生素，包括革兰阳性与阴性需氧菌和厌氧菌均具有良好的抗菌活性，对大多数青霉素酶、头孢菌素酶和超广谱β-内酰胺酶稳定。

如式Ⅰ所示的化合物是制备厄他培南钠的关键中间体，化学名称为(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[[(3-羧基苯基)氨基]甲酰基]-1-[[(4-硝基)甲氧基]羰基]-3-吡咯烷基]硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苯甲酯，在下文中该化合物也被称为“式Ⅰ化合物”。

美国专利US5872250公开了以DMF为溶剂，以碳青霉烯母核(式A化合物)和厄他培南侧链(式B化合物)为原料，在二异丙胺存在下缩合反应，可制得式C化合物（即本文定义的式Ⅰ化合物）。但反应液的后处理方法未作报道。

文献J.Org.Chem.2005,70(19),7479-7487，公开了以DMF为溶剂，在选自二异丙基乙胺或三乙胺的叔胺存在下，将式2化合物与式3化合物缩合制得式4化合物（即本文定义的式Ⅰ化合物）。反应完成后，将反应液倒入稀磷酸水溶液与乙酸乙酯的混合液中，通过多次洗涤除去DMF和胺盐。之后，将乙酸乙酯溶液与钯碳催化剂混合加入水中，经氢化反应脱保护基，在这个两相反应中，通过加入NaOH控制pH=7.1～7.2，反应结束后，经后处理得到了式II化合物即为厄他培南钠。该文献中式Ⅰ化合物没有被分离出来，以其乙酸乙酯溶液的方式参加制备厄他培南钠的下一步反应。研究发现，式Ⅰ化合物在这种乙酸乙酯溶液中稳定性差，放置时间延长会导致杂质增多，不适于工业化生产。

国际申请WO2008062279公开了化合物Ⅳ（即本文定义的式Ⅰ化合物）的制备方法，得到的化合物Ⅳ为白色到类白色固体。

本发明人依据WO2008062279实施例1进行重复实验，得到了化合物Ⅳ（即本文定义的式Ⅰ化合物）的固体，经X射线粉末衍射检测（XRD），确定为无定型，其XRD谱图如图3。

本发明人依据WO2008062279实施例2进行重复实验，得到了化合物Ⅳ（即本文定义的式Ⅰ化合物）的乙酸乙酯溶液。之后加入抗溶剂正己烷，析出类白色固体，经X射线粉末衍射检测（XRD），确定为无定型，其XRD谱图如图4。

本发明人依据WO2008062279实施例3进行重复实验，得到了化合物Ⅳ（即本文定义的式Ⅰ化合物）的固体，经X射线粉末衍射检测（XRD），确定为无定型，其XRD谱图如图5。

本发明人依据国际申请WO2010124531实施例1进行重复实验，得到了化合物2a（即本文定义的式Ⅰ化合物）的固体，经X射线粉末衍射检测（XRD），确定为无定型，其XRD谱图如图6。

由此可见，现有技术文献中仅公开了应用式Ⅰ化合物的溶液来制备厄他培南钠，或者得到的式Ⅰ化合物固体为无定型。而关于晶体形式的式Ⅰ化合物未见报道。

与晶体形式的化合物相比，非晶体形式的化合物，如无定型，通常具有相当差的物质属性，如差的稳定性、可分离性或纯度。在需要获得高纯度产物的多步合成中，使用晶体形式而不是无定型的中间体化合物具有巨大的优点。结晶步骤的引入可大大提高中间体化合物的纯度，获得的晶体中间体比非晶体中间体具有较好的稳定性和可分离性，并可使得由中间体化合物制备得到产物的质量提高。

因此，需要进一步开发获得晶体形式的式I化合物的方法，以及由此方法而制得的式I化合物晶体。

发明内容

本发明的目的就是获得具有高纯度、高稳定性的结晶形式的式Ⅰ厄他培南中间体。开发其制备方法，并将该晶体形式的式Ⅰ厄他培南中间体应用于制备厄他培南钠。

因此，本发明一方面涉及晶体形式的式Ⅰ化合物。

本发明获得的式Ⅰ化合物晶体具有如下性质：

1)晶体外观（肉眼观察）：杆状或短针状，白色至类白色。

2)水分：≤1.5%。