[发明专利]一种1,6-脱水-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药合成工艺技术领域，具体涉及一种1,6-脱水-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖的制备方法。

背景技术

1,6-脱水-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖（1）化合物是合成抗凝血药物磺达肝癸钠（2）的中间体。磺达肝癸钠（2）的英文名：Fondaparinux sodium，商品名：安卓（ARIXTRA）。是赛诺菲-圣德拉堡和欧加农公司发现并研制开发的第一个纯化学合成的抗栓药物，是5个糖链单位的小分子物质。2002年2月首次在美国上市，国内制剂于2008年3月获得进口注册证。用于行髋骨骨折手术及髋、膝置换术成年病人的深静脉血栓预防。在临床防治各种血栓性疾病方面将有很好的应用前景。磺达肝癸钠是第一个选择性抑制Xa因子的化学合成抗栓药物,它是完全化学合成的戊糖，由5个糖链单位构成，是高选择性FXa抑制剂。它通过与ATⅢ结合，强化了ATⅢ对抗FXa的天然活性，从而可有效阻断凝血瀑布的核心步骤，防止了血栓的形成和发展。磺达肝癸钠凭借其自身完全化学合成的特性使其比传统的由生物物质获取的抗栓制剂，如未级分肝素和低分子量肝素具有更多的优越性。它不会引起机体产生抗血小板抗体，从而减少了肝素诱导的Ⅱ型血小板减少症的发生，而且它不存在病原组织感染的潜在危险性，又避免了来源缺乏。

现有技术中，磺达肝癸钠（2）分子结构较复杂、合成难度大，其合成报道较少。如以下式（II）所示，专利WO03022860A1报道了磺达肝癸钠（2）的合成路线，其中化合物（3）是该合成路线中一个重要中间体。J.Am.Chem.Soc.2005,127,3767-3773报道了化合物（3）的合成，其是由1,6-脱水-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖（1）为原料得来。Tetrahedron:Asymmetry.16(2005)411-424等报道了1,6-脱水-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖（1）的合成路线，其中描述了引入叠氮的关键步骤：由化合物(7)转化为化合物（1）的反应，该反应使用了叠氮化钠（NaN₃）、且需要加强热(120℃)，具有较高的爆炸风险，不利于工艺放大。另外，化合物(7)的合成使用了当量的有机锡试剂和价格较贵的单质碘，不利于安全操作、降低成本和达到环境友好要求。

式（II）

发明内容

为克服现有技术的上述技术缺陷，本发明提出一种1,6-脱水-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖的制备方法。本发明合成路线，避免了要使用到叠氮化钠的叠氮亲核取代反应，其中，引入叠氮的步骤由较安全的试剂在室温下通过重氮转移反应实现，其反应过程易操作、安全且无爆炸风险；合成步骤中多次使用碱性树脂，简化了后处理操作、成本较低，且使得多个单元反应的中间体可在无需纯化的情况下进入下一步反应，优化了工艺。

本发明提出的1,6-脱水-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖的制备方法，在室温下，以2-氨基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖盐酸盐为原料，以咪唑-1-磺酰叠氮盐酸盐为叠氮试剂，以Dowex1X8树脂为酰化、硅基化、磺酰化的缚酸剂，以1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯或Dowex1X8树脂为关环反应的碱试剂，依次经叠氮引入、酰化反应、硅基化反应、磺酰化反应、关环反应，合成所述1,6-脱水-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖；其反应路径如式（I）所示，

式（I）

其中，R_A是乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基；

R_S是叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基；

R_X是对甲苯磺酰基、苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、甲烷磺酰基、三氟甲磺酰基。

本发明制备方法，包括以下步骤：