[发明专利]瑞格列奈脂质体固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗糖尿病药物瑞格列奈的新固体制剂，具体涉及一种瑞格列奈脂质体固体制剂，属于医药制剂领域。

背景技术

瑞格列奈（Repaglinide）本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，在氯仿中易溶，在乙醇或丙酮中略溶，在水中几乎不溶，在0.1mol/L盐酸溶液中微溶。化学名称为(S+)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸，分子式C₂₇H₃₆N₂O₄，分子量：452.59，结构式为：

瑞格列奈是甲基苯甲胺苯甲酸家族的一种新型口服降糖药物，是非磺酰脲类口服降血糖药，用于治疗Ⅱ型糖尿病，其作用机制是瑞格列奈与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合，促进与受体偶联的ATP敏感性钾通道关闭，抑制钾离子从β细胞外流，细胞膜去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌。其作用快于磺酰脲类，故餐后降血糖作用较快。为第一个进餐时服用的葡萄糖调节药。最大的优点是可以模仿胰岛素的生理性分泌，由此有效的控制餐后高血糖。

现在以瑞格列奈为活性成分，已有多种制剂研发，例如WO0121159公开了一种瑞格列奈或那格列奈与其他治疗糖尿病的药物的联合用药物，用于预防和治疗Ⅱ型糖尿病及糖尿病相关的疾病。此专利还保护了瑞格列奈和药物上可接受的载体的组合物及其制备方法，但是其保护的药物组合物起效慢，是个值得并需要改进的地方。

专利文献CN101695491A公开了一种瑞格列奈的缓释制剂及其制备方法，处方经过了精心的筛选虽然解决了药物难溶性问题，但是生物利用度、长期稳定性都是有待提高的地方。

在药物载体输送系统中，微乳、微球、纳米粒、脂质体、药质体等亚微粒的研究已经成为药物新剂型研究中非常活跃的领域。将药物包封于这些亚微粒中可以改变药物在体内的分布，增加药物在靶器官的分布量，从而提高疗效，减轻毒副作用。

在靶向给药系统中，脂质体的研究较为广泛，脂质体在体内具有良好的靶向性和生物相容性。

脂质体（Liposome）最初是由英国学者Bangham和Standlish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。磷脂分散在水中自然形成多层囊泡，每层都是均未脂质的双分子层；囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约为4nm。后来，将这种具有类似生物膜结构的双分子小囊称为脂质体。脂质体可分为多室脂质体和单室脂质体。单室脂质体又分为小单室脂质体和大单室脂质体。小单室脂质体为球形，尺寸一般为20-50纳米；大单室脂质体的尺寸为微米数量级。

1971年英国莱门等人开始将脂质体用于药物载体，主要作用机理是将药物粉末或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的水相中或嵌入脂质体双层脂质膜中，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内主药被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。

近年来，随着生物技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，加之脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，特别是大量试验数据证明脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用，并减少药物剂量等优点。

作为一种新型药物制剂，脂质体制剂具有以下优点：

（1）具有缓释作用：活性成分缓慢释放，延缓肾排泄和代谢，从而延长作用时间，提高质量效果；

（2）增加药物的溶解性，提高制剂质量；

（3）具有靶向性：脂质体所载的药物在肝、脾网状内皮系统脏器局部维持高浓度，从而起到药物器官靶向性作用；

（4）具有对活性药物成分的保护作用。

（5）降低了药物毒性。

发明内容

为了形成品质优良的瑞格列奈脂质体固体制剂，重要的是寻找能与瑞格列奈良好相容从而将其良好包封且不渗漏的成膜材料，以便形成品质优良的瑞格列奈脂质体，以及寻找能与瑞格列奈脂质体形成固体制剂的药用辅料。