[发明专利]高剂量三斜晶阿德福韦酯制剂、其制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及速效、高效和安全的三斜晶阿德福韦酯高剂量制剂、其制备方法及其应用。

背景技术

阿德福韦酯（Adefovir Dipivoxil,简称AD）的化学结构式为9-[2-〔〔〔双（三甲基乙酰氧）甲基〕氧磷基〕甲氧基〕乙基]腺嘌呤，它对HIV、HBV、人CMV、HSV-1和HSV-2都具有较强的体外抗病毒活性。临床研究发现，阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎疗效确切、不良反应较低。

美国专利4,724,233和4,808,716，EP 481,214等揭示了阿德福韦酯、制备及应用，其所制备的阿德福韦酯都为无定形形式，其物理性能不利于临床的后续使用。

中国专利00137059.6揭示了含单斜晶阿德福韦酯结晶的组合物、其应用及合成所述AD的方法。申请人吉尔利德科学股份有限公司同时研制开发了单斜晶阿德福韦酯，于2002年9月经美国FDA批准上市，商品名Hepsera。

由上海瑞广生化科技开发有限公司申请（后转让给上海益生源药业有限公司）的中国专利02151032.6公开了其空间群为P-1的三斜晶阿德福韦酯，上海益生源药业有限公司开发了所述阿德福韦酯，于2007年9月经SFDA批准上市，商品名优贺丁。

目前已经上市的阿德福韦酯药品的剂量均为10mg/片或10mg/粒，临床治疗慢性乙型肝炎患者常用剂量均为10mg/天。

阿德福韦酯是浓度依赖性的抗HBV药物，在一定范围内，体内血药浓度越大，抗HBV效果越好。阿德福韦酯自2002年上市以来，多年临床应用研究发现常规剂量10mg/天治疗慢性乙型肝炎患者，其抗HBV起效缓慢，综合治疗效果不甚理想。慢性乙型肝炎群体个体差异较大患者更需要较高剂量的阿德福韦酯，但一般的阿德福韦酯在高剂量长期应用时，具有一定的肾脏损害等副作用。因此，高剂量阿德福韦酯特别是高剂量三斜晶阿德福韦酯未见开发和应用。

另外，不同的晶型的阿德福韦酯生物利用度不同，抗HBV效果不同，不同晶型的阿德福韦酯，毒副作用特别是高剂量下毒副作用差别也很大。

进一步的是，制剂工艺直接关系制剂中原料药的晶型延续。目前制剂的生产工艺均采用湿法制粒工艺制备片剂或胶囊，在制粒-压片/灌装胶囊的过程中，由于原料药溶解或部分溶解导致原料药晶型破坏或部分破坏，致使药物体内难以发挥原有晶型的优势。在制粒、干燥等过程中，由于阿德福韦酯易分解，致使有关物质高达3%~6%,有效含量降低，影响阿德福韦酯临床使用安全性。阿德福韦酯的疗效及毒副作用与其制剂中的有效含量和有关的杂质即有关物质的含量关系密切，有效含量越高，疗效越高，有关物质含量越高，毒副作用越大。

因此，该技术领域迫切需要开发出高剂量的三斜晶阿德福韦酯制剂，制备所述高剂量制剂的新颖工艺。

发明内容

本发明的一个目的是提供速效、高效和安全的三斜晶阿德福韦酯的高剂量制剂。

本发明的再一个目的是提供所述高剂量制剂的制备方法。

本发明的另一个目的是提供高剂量的三斜晶阿德福韦酯在制药中的应用。

本发明的目的通过下列构思实现：

一种三斜晶阿德福韦酯制剂，它包含15-25mg/单位剂量的三斜晶阿德福韦酯和药学上可接受的载体。

所述的三斜晶阿德福韦酯是空间群为p-1的三斜晶阿德福韦酯，晶胞参数α=93.798(6)°.β=97.458(6)°.γ=102.897(6)°

所述的三斜晶阿德福韦酯晶体，可以通过，例如下列步骤制得：将9-[2-[[[双（三甲基乙酰氧）甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤粗品加热溶于无水乙醇中，趁热滤去不溶物；向所得的无水乙醇溶液中加入第二结晶化溶剂搅拌至结晶充分，过滤后真空干燥，得到9-[2-[[[双（三甲基乙酰氧）甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体，所述的第二结晶化溶剂选自二异丙醚或二正丁醚。

在一个技术方案中，所述的高剂量三斜晶阿德福韦酯制剂是片剂或胶囊制剂形式，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X-射线粉末衍射光谱在约4.28、4.34、6.10、6.62、7.70、8.78、10.48、12.16、13.72、17.42、19.90、20.10、21.42、22.80有峰。

在优选的实施方案中，三斜晶阿德福韦酯制剂的单位剂量为15~20mg；最好是17mg/单位剂量。