[发明专利]利伐沙班的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学药物领域，更特别涉及一种小分子药物利伐沙班的合成方法。

背景技术

利伐沙班（Rivaroxaban），化学名称为5-氯-N-(((5s)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉酮-4-基)苯基)-1，3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，是全球第一个口服的直接Ⅹa因子抑制剂，由拜耳/强生公司研制开发。2008年10月，在加拿大和欧盟获得批准上市，商品名为Xarelto。2009年3月，美国FDA顾问委员会同意了利伐沙班临床数据具有良好效益-风险比。目前，利伐沙班已经在加拿大、欧盟、南美、中国、澳大利亚等多个国家和地区获得注册批准，2009年下半年已在中国举行了上市会，商品名为拜瑞妥。

利伐沙班作为新型口服抗凝药物，是一个具有高度选择性和竞争性直接抑制呈游离状态的Ⅹa因子的药物，而且还可抑制结合状态的Ⅹa因子以及凝血酶原活性，对血小板聚集没有直接作用。其具有生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，口服方便，出血风险低的特点。

利伐沙班是防治静脉血栓的药物。临床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的形成。也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合征复发的风险等。

目前文献报道的利伐沙班的合成方法有以下几种：

1、以5-氯噻吩-2-酰氯为起始原料，根据与4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮反应的原料的不同，可分为两种途径：

①5-氯噻吩-2-酰氯经缩合，溴化，与4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮反应后环合得到利伐沙班，反应路线如下：(参考文献：WO2005068456，US20070149522，DE10300111)

②5-氯噻吩-2-酰氯经缩合，氧化，与4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮反应后环合得到消旋利伐沙班，由于环氧化步骤没有给出任何立体选择性，所以最后还需要手性分离才能得到利伐沙班，该反应路线如下：(参考文献：WO-0147919)

2、以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为起始原料，根据噁唑形成先后，可分为以下三种途径：

①4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮经缩合，环合，与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应后，再与氯甲酸甲酯反应得(S)-2-羟基-3-(1，3-二氧-异二氢吲哚-2-基)丙基-4-(3-氧-吗啉)苯基氨基甲酸甲酯，经缩合，在甲胺及乙醇作用下得利伐沙班，反应路线如下（参考文献：US20110034465）：

②4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮与(R)-环氧氯丙烷反应，在DMF溶剂下与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应，然后氨解制得手性氨基化合物，与5-氯噻吩-2-酰氯在吡啶催化下制得利伐沙班，反应路线如下（参考文献：WO2009023233）：

③4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮经缩合后，与(R)-环氧氯丙烷反应，然后与5-氯噻吩-2-酰胺在氯化锂和叔丁醇钾作用下反应制得利伐沙班，反应路线如下(参考文献：US7816355）：

3、以3-氯-1，2-丙二醇为起始原料

3-氯-1，2-丙二醇经环合后，与邻苯二甲酰亚胺反应，然后与4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮反应，在CDI及肼作用下得4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮，在吡啶及四氢呋喃作用下与5-氯噻吩-2-酰氯反应得利伐沙班，反应路线如下（参考文献：Gutcait,A.et al.Tetrahedron：Asymmetry 1996，7(6)，1641-1648.Roehrig，S.et al.J.Med.Chem.2005，48(19)，5900-5908.）：

在现有技术的利伐沙班的合成方法中，有的用到剧毒试剂（如光气等）和其它较贵的试剂，而且大多数方法的反应步骤较长，合成路线多在6步以上，导致线性路线的合成总收率较低；另外，还存在肼解氨基脱保护时副产物较难除去等缺点，这些问题都导致了现有合成路线大多不适合工业放大生产的要求。

发明内容

为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种利伐沙班的合成方法，该方法反应步骤较短，总收率高，适用于工业化生产。

本发明采用的技术方案是：一种利伐沙班的合成方法，该方法包括以下步骤：