[发明专利]一种水溶性紫杉醇化合物的制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明属于有机合成和药物领域，具体涉及一种用于治疗恶性肿瘤的水溶性紫杉醇化合物、含水溶性紫杉醇化合物的药用组合物、制备方法及用途，特别是涉及通过将紫杉醇与水溶性部分三乙烯四胺六乙酸酐反应来制备水溶性紫杉醇化合物，以及此水溶性紫杉醇化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

紫杉醇是美国化学家Wani和Wall从太平洋紫杉树皮中提取分离得到的一种四环二萜类天然产物。它可以促进微管蛋白聚合，抑制微管蛋白解聚，致使快速分裂的肿瘤细胞终止于有丝分裂阶段而死亡，是继阿霉素和顺铂之后的第三代抗肿瘤药物。1992年美国FDA正式批准紫杉醇用于卵巢癌的治疗，此后紫杉醇很快应用于多种常见恶性肿瘤如：乳腺癌、肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌等，并取得了显著的疗效。紫杉醇为脂溶性药物，在水中的溶解度只有0.25μg/mL，造成了对该药制剂应用方面的限制，只能借助于助溶剂制成针剂使用。临床上传统应用的注射剂采用非离子表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)作为溶媒，但其毒性大，过敏反应发生率高，易引起低血压、皮疹和呼吸困难等不良反应。因此，解决紫杉醇的水溶性问题，提高疗效同时降低不良反应，成为近年来紫杉醇新药研究的热点。

现有的解决紫杉醇水溶性难题的方法包括改变剂型和化学结构修饰两大方面。其中，改变剂型的方法包括制备紫杉醇脂质体、紫杉醇微乳、紫杉醇微球和紫杉醇白蛋白纳米粒等。上述载药系统虽然在一定程度上改善了药物的水溶性，但是也存在不少缺陷，比如：只有含量小于2％的紫杉醇脂质体在物理化学状态上是稳定的，紫杉醇微球亦被证实存在毒性问题，而且改变剂型的方法只能减轻不良反应，却无法从根本上提高药效。化学结构修饰的方法有在2’-羟基或7-羟基位置上引入羧酸、磺酸、硫代硫酸、磷酸、氨基酸等助溶小分子基团，亦有将紫杉醇结合在聚乙二醇、聚甲基丙烯酸、聚谷氨酸、聚天冬氨酸等水溶性高分子载体上。但上述结构修饰方法目前仍存在许多问题，如：合成方法复杂、分离纯化手段要求高、产物不稳定易析出、收率低等，导致水溶性紫杉醇的制备仅停留在实验室小试阶段，根本无法进行大规模的工业化生产。因此，继续开发易于工业化生产、高效低毒的新型水溶性紫杉醇化合物，具有重要的学术价值和社会意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有高水溶性的紫杉醇化合物。

本发明的第二个目的是提供一种水溶性紫杉醇化合物的制备方法。

本发明的第三个目的是提供一种药物组合物，其中包含作为活性成分的水溶性紫杉醇化合物和药学上可接受的载体。

本发明的第四个目的是提供一种新的水溶性紫杉醇化合物及其药物组合物作为抗肿瘤药物的用途。

本发明的技术方案概述如下：

水溶性紫杉醇化合物，具有下述结构：

其中R₂＝H

水溶性紫杉醇化合物的制备方法，其特征是将紫杉醇与三乙烯四胺六乙酸酐在碱性催化剂催化下反应得到水溶性紫杉醇化合物，所述水溶性紫杉醇化合物具有下述结构：

其中R₂＝H

上述方法优选的是：按比例将0.2-0.5g紫杉醇和0.1-0.8g的三乙烯四胺六乙酸酐溶于80-160mL二甲基亚砜中，在碱性催化剂催化下，室温搅拌反应12-96小时，反应完毕加入160-320mL无水乙醚，静置待沉淀析出完全后，重结晶，过滤得到粗品，依次用二氯甲烷，乙醇洗涤，得到所述水溶性紫杉醇化合物。

所述碱性催化剂为三乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠至少一种。

本发明的一种含水溶性紫杉醇化合物的药物组合物是将结构为

其中R₂＝H的水溶性紫杉醇化合物与一种或多种药学上可接受的载体混合，使所述水溶性紫杉醇的量占该药物组合物总重量的0.5-60％。

本发明的一种含水溶性紫杉醇化合物的药物组合物，可以是口服制剂、液体制剂。其中口服制剂为普通片剂、胶囊剂、缓释片、滴丸或颗粒剂；液体制剂为口服液、冻干粉针、注射液、大小输液或静脉滴注液等。