[发明专利]一种注射用盐酸吉西他滨冻干粉及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体地说，涉及一种注射用盐酸吉西他滨冻干粉及其制备方法。

背景技术

吉西他滨作为一种前药在细胞内是脱氧胸苷激酶磷酸化的良好底物，在酶的作用下转化成下列代谢物：吉西他滨一磷酸盐（dFdCMP）、吉西他滨二磷酸盐（dFdCDP）和吉西他滨三磷酸盐（dFdCTP），其中dFdCDP和dFdCTP为活性产物。dFdCDP抑制核糖核苷酸还原酶，从而减少了DNA合成的修复所需的脱氧核苷酸的量（尤其是dCTP），低水平的dCTP逆转了脱氧苷激酶正常的负反馈抑制，导致dFdCTP更多的积聚。同时，dFdCDP抑制了dCTP诱导的脱氧胞氨酶对dFdCMP的脱氨作用，且dFdCTP直接抑制脱氧胞苷脱酶，从而使更多的dFdCMP转化成活性代谢物dFdCMP，且dFdCTP直接抑制脱氧胞苷脱氨酶，从而使更多的dFdCMP转化成活性代谢物dFdCDP，dFdCTP。而dFdCTP则与dCTP竞争结合进入DNA链，插入至DNA链中脱氧胞苷的位点，并允许鸟苷与其配对,吉西他滨分子就被此鸟苷“掩蔽”使其免受核糖核酸外切酶的移除修复，然后DNA链合成停止，进而DNA断裂、细胞死亡。

盐酸吉西他滨的化学名称为（+）2ˊ-脱氧-2ˊ，2ˊ-二氟胞嘧啶盐酸盐，为白色结晶性粉末，在水中溶解，在甲醇中微溶，在乙醇、氯仿和丙酮中几乎不溶。经破坏性试验研究发现，盐酸吉西他滨在光照、酸、碱、高温及氧化条件均有不同程度的破坏，以氧化破坏降解最为明显，其次是高温和碱破坏，光照及酸破坏降解较小。因此，通过筛选合适的附加剂及用量，从而制备出稳定性较高的盐酸吉西他滨制剂成为人们研究的方向。

CN1352944A公开了一种盐酸吉西他滨的注射液，采用注射用水、乙醇、丙二醇或甘露醇的水溶液作为溶剂。然而盐酸吉西他滨的稳定性差，在水溶液状态下保存极易降解，有关物质迅速增加。CN101564381A公开了一种注射用盐酸吉西他滨冻干粉，由盐酸吉西他滨、甘露醇和醋酸钠组成，其中盐酸吉西他滨与甘露醇重量配比是1∶0.5～5，盐酸吉西他滨与醋酸钠重量配比是1∶0.01～0.1。其制备方法为：取甘露醇与醋酸钠，加注射用水溶解，再加入盐酸吉西他滨，搅拌溶解调pH至2.7～3.3之间，定容，经0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装，装盘，冻干，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。然而，该制剂中辅料的用量太大，导致活性成分的含量相对较低，最低可至16.5%，显著降低了单位制剂的疗效。CN101606947A公开了一种盐酸吉西他滨组合物，由盐酸吉西他滨57份、甘露醇20～50份，醋酸钠适量组成，且采用的冻干方法为将冷冻干燥箱温度降至-42～-38℃，放入灌装好的药品，保温3h，开启真空泵，干燥箱内真空度为3～9Pa，缓慢升温至-22～-18℃，升温速度为0.3℃/min，保温2h，然后再以0.5℃/min升温至0℃，保温15h，干燥箱温度以1℃/min速度升温至8～12℃，保温3～5h，再以2℃/min速度升温至34～36℃，保温10h，即得。该冻干粉针剂的生产需要按照特定合成及精制工艺制备的盐酸吉西他滨作为原料，限制了该制剂的大规模生产。

发明内容

鉴于现有冻干制剂存在的稳定性和安全性问题，本发明的目的在于通过大量试验对注射用盐酸吉西他滨冻干粉的处方、附加剂含量和制备工艺进行研究，获得了一种质量稳定的注射用盐酸吉西他滨冻干粉及其制备方法。

本发明的目的是这样实现的：

一种注射用盐酸吉西他滨冻干粉，含有如下质量份的组分：

盐酸吉西他滨    100份

乳糖            160～180份

枸橼酸钠        3～6份。

所述的注射用盐酸吉西他滨冻干粉，由如下质量份的组分溶于注射用水中配制成药液冻干而成：

所述的注射用盐酸吉西他滨冻干粉，其中所述pH调节剂为0.1mol/L盐酸溶液或/和0.1mol/L氢氧化钠溶液。

上述注射用盐酸吉西他滨冻干粉的制备方法，包括如下步骤：称取处方量的乳糖和枸橼酸钠，加入注射用水溶清后，再加入处方量的盐酸吉西他滨，搅拌使溶解，定容，加热至50±2℃，加入配制量0.05%(g/ml)针用活性炭，保温吸附20～60min，脱炭，放冷，并用1mol/L盐酸溶液或/和1mol/L氢氧化钠溶液调pH=2.5～3.0，过滤除菌，灌装药液，半加塞，样品进箱冷冻干燥。

所述的注射用盐酸吉西他滨冻干粉的制备方法，其中冷冻干燥步骤操作如下：