[发明专利]氟代紫杉烷类衍生物在制备治疗肝癌药物中的用途

说明书

技术领域

本发明属药物化学领域，涉及氟代紫杉烷类衍生物在制药中的新用途，具体涉及氟代紫杉烷类衍生物在制备治疗肝癌药物中的用途。

背景技术

紫杉醇（taxol）和多烯紫杉醇（docetaxel）是紫杉烷类化合物家族中的两个代表性的药物。Wall等（J.Am.Chem.Soc.1971,93，2325）于1971年首次从美洲红豆杉属植物短叶红豆杉（Taxus breviolia）的树皮中提取分离得到的一个二萜类化合物，主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌。1985年法国罗纳普朗克乐安公司和法国国家自然科学研究中心由10-DAB进行半合成得到多烯紫杉醇，经研究显示其水溶性比紫杉醇好，抗肿瘤谱更广，对除肾癌、结、直肠癌以外的其他实体瘤都有效。在相当的毒性剂量下，其抗肿瘤作用比紫杉醇高1倍。研究显示，紫杉醇类化合物的抗肿瘤作用机制是通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成微管的解聚，产生稳定的微管束，使微管束的正常动态再生受阻，细胞在有丝分裂时不能形成正常的有丝分裂纺锤体，从而抑制了细胞分裂和增殖。研究者认为，多烯紫杉醇抗肿瘤活性增强的原因是C-13侧链N上的叔丁氧羰基替代了苯甲酰基。研制具有新的药物活性的氟代多烯紫杉醇衍生物以成为本领域研究人员的关注热点，如中国发明专利ZL 200510027537.8（紫杉醇衍生物）公开了一系列氟代多烯紫杉醇衍生物。

发明内容

本发明的一个目的是提供氟代紫杉烷类衍生物在制药中的新用途，具体涉及式（1）所示的氟代紫杉烷类衍生物在制备治疗肝癌药物中的用途。

式中，R₁为氢原子或氟，R₂为氢原子或氟，R₃为氢原子或氟，R₄为氢原子或氟，R₅为氢原子或氟。

更具体的，本发明氟代紫杉烷类衍生物是下述的化合物，

本发明经体外药理研究显示，所述的氟代紫杉烷类衍生物具有明显抗肿瘤作用以及良好的剂量依赖关系。对两种人癌细胞株人口腔表皮癌细胞株（KB-0528）和人早幼粒细胞白血病细胞株（HL60-0607-2），三种多药耐药性（MDR）细胞株（KBR-0530，KBR-0602，和HL60OR-0604-2）进行了细胞毒活性测试，结果显示，所述的氟代紫杉烷类衍生物其抗肿瘤作用与多烯紫杉醇活性相当，甚至优于多烯紫杉醇；对ICR小鼠H22肝癌进行了体内药理实验和实验治疗，结果显示，所述的氟代紫杉烷类衍生物能抑制肝癌细胞的分裂和增殖，具有明显的治疗肝癌的作用。

本发明的氟代紫杉烷类衍生物可作为药物有效成分制成包含安全有效量氟代紫杉烷类衍生物及药用载体的各种制剂，用于治疗肝肿瘤尤其是治疗肝癌。

本发明中，“安全有效量”是指：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用；安全有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等来确定。

本发明中，“药用载体”是指：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质,它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。

本发明中，药学上可以接受的载体可选自糖（如葡萄糖、蔗糖、乳糖等），淀粉（如玉米淀粉、马铃薯淀粉等），纤维素及其衍生物（如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等），明胶，滑石，固体润滑剂（如硬脂酸、硬脂酸镁），硫酸钙，植物油（如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等），多元醇（如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等），乳化剂（如吐温）、润湿剂（如十二烷基硫酸钠），着色剂，调味剂，稳定剂，抗氧化剂，防腐剂，无热原水等。

本发明提供了具有新的药物活性的氟代多烯紫杉醇衍生物，所述的氟代紫杉烷类衍生物可作为药物有效成分制成新的包含安全有效量氟代紫杉烷类衍生物及药用载体的用于治疗肝肿瘤尤其是治疗肝癌的各种制剂。

附图说明

图1是氟代紫杉烷类衍生物对H22肝癌小鼠移植瘤体积的影响。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。

实施例1 体外抗肿瘤活性实验

1）材料