[发明专利]短肽在制备治疗血管增生性眼科疾病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及血管生成抑制短肽在制备预防或治疗血管增生性眼科疾病药物中的应用。 

背景技术

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一种通过二硫键相连的同源二聚体糖蛋白，分子量34～45kD，序列高度保守，在结构上与PDGF具有同源性的重要序列，遇热遇酸稳定。VEGF是血小板源生长因子家族的一个成员，是最直接的血管内皮细胞促分裂素。VEGF是一种重要的血管生成因子，其具有增加血管的通透性、促进内皮细胞的增殖、促进血管的生成等重要的生物学功能。VEGF在生理和病理条件下均有表达。生理条件下，很多正常组织中都有表达，但表达水平一般较低。VEGF表达与周期性的血管生成有关，胎盘组织、胚胎组织、黄体、增殖期的子宫内膜等由于血管生成的需要，VEGF表达处于较高水平。在一些代谢旺盛、血供丰富的组织，如心肌、前列腺、肾上腺皮质等，VEGF的表达高于其他组织。病理条件下，VEGF在肿瘤细胞中其mRNA水平和蛋白水平均有过量表达。 

研究表明，VEGF通过其受体(VEGFR)介导其活性，通过细胞内信号传导发挥生物学效应。VEGF的两个特异性受体Flt(Fms-like tyrosine kinase)和KDR(Kinase insert Domain containing Receptor)能引起内皮细胞迁移、分化、最终形成管状样结构(血管雏形)，是抑制血管生成的重要靶点。因此，通过与VEGF受体的结合，可以降低或抑制VEGF受体介导VEGF表达的作用，从而降低或抑制新生血管的生发。基于通过与VEGF受体结合抑制VEGF表达这一机理，研发人员开发了许多VEGF的抑制剂，诸如WO9845331A、WO2005000900A、WO2008077077A、WO2008022746A、CN1406948A等，这些专利文献披露的抑制剂大都用于预防和/或治疗肿瘤及相关的疾病。 

寿成超等人在CN101153054A中披露了一种内源性的血管生成抑制短肽，并命名为FpAT(Fibrinopeptide A truncated)。该短肽只有15个氨基酸序列，具体为：Asp-Ser-Gly-Glu-Gly-Asp-Phe-Leu-Ala-Glu-Gly-Gly-Gly-Val-Arg，并披露该肽具有抑制肿瘤生长的作用。 

脉络膜新生血管(CNV)又称视网膜下新生血管，是来自脉络膜毛细血管的增殖血管，通过Bruch膜的裂口而扩展，于Bruch膜与视网膜色素上皮之间、或神经视网膜与视网膜色素上皮之间、或位于视网膜色素上皮与脉络膜之间增殖形成它较多见于黄斑部，因而严重地 损害中心视力。脉络膜新生血管管壁通透性较高，易出血和渗出，久之则形成瘢痕，造成黄斑部损伤，严重影响中心视力，甚至致盲。最常见视网膜病变，是年龄相关黄斑变性(Aging Macular Degeneration，AMD)、糖尿病性视网膜病变(Diabeticretinopathy，DR)等，可造成视力突然下降；治疗比较困难。其中年龄相关黄斑变性(AMD)是50岁以上人群最常见的致盲眼病，据统计在50～65岁人群中患病率是1.6％，75岁以上则上升为30％。糖尿病视网膜病变据报道，在糖尿病患者中的平均患病率高达50％，糖尿病比非糖尿病的失明者多25倍。 

目前，治疗CNV相关的眼科疾病的治疗手段有：激光治疗、经瞳孔温热疗法、光动力疗法(PDT)、手术治疗和药物治疗，其中药物治疗手段较为成熟、预后较好。临床上使用的药物有Avastin、Lucentis、Macugen等单抗药物。Lucentis是现在AMD治疗的首选药，于2006年在美国上市。英国国家卫生和临床医疗优选研究所也推荐Lucentis作为治疗所有年龄相关性黄斑变性(AMD)的有效药物，但是Lucentis每针售价高达1500美元，患者每年需要多次注射，这就大大增加了患者的负担，而大部分发展中国家的患者根本无力承担如此高昂的治疗费用。因此，开发出一种价格低廉、疗效较好的预防和/或治疗CNV相关的眼科疾病的药物，是十分必要的。 

全球眼科药物特别是治疗AMD的药物市场目前尚处于快速发展阶段，每年国外的销售额为50多亿美元，年增长率为10％～15％。而在国内，邹海东等人的一项调查结果显示，50岁以上人群的AMD患病率为15.5％，按照我国的人口数据资料，可以推算出我国治疗AMD的市场量每年为40亿人民币。