[发明专利]一种三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体的说，涉及一种三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物。

背景技术

三磷酸腺苷辅酶胰岛素是由三磷酸腺苷二钠、辅酶A及胰岛素为主药制成的制剂，用于肝炎、肾炎、肝硬化、心力衰竭等疾病的治疗。其中的三磷酸腺苷二钠有改善机体代谢作用，参与体内脂肪蛋白质、糖、核酸以及核苷酸的代谢，同时又是体内能量的来源。辅酶A是体内代谢乙酰反应的辅酶A，对糖、脂肪及蛋白质的代谢起重要作用。与体内乙酰胆碱的合成、肝糖原的积存、胆固醇量的降低及血脂含量的调节均有密切关系。胰岛素有降血糖，抑制糖原分解及糖原异生，促使肌肉和脂肪组织摄取葡萄糖和氨基酸，促使极低密度脂蛋白分解等作用。

中国专利CN102397536A提供了一种三磷酸腺苷辅酶胰岛素及其生产工艺，其由三磷酸腺苷二钠、辅酶A、胰岛素、盐酸精氨酸、右旋糖酐40、药用炭、注射用水组成。

对于其中的三磷酸腺苷辅酶胰岛素，中国专利CN101012261A提供了一种生产方法，包括反应、灭活、树脂分离、脱色、超滤、结晶等步骤。其采用氧化磷酸化方法，用蔗糖、葡萄糖、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾，加入酵母泥，再投入硫酸镁、腺苷水溶液进行反应。

目前方法得到的三磷酸腺苷辅酶胰岛素稳定性差，尤其对于温度非常敏感，长期储备有效成分含量降低很快，不利于药品的长期保存。

发明内容

本发明目的在于提供一种三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物，所提供的三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物具有更好的溶解稳定性。

为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：

一种三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物，所述的三磷酸腺苷辅酶胰岛素含有式（I）的三磷酸腺苷二钠10~50mg，辅酶A30~80单位，胰岛素2~6单位，及其他药学可接受的载体，所述的三磷酸腺苷二钠用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在9.20°、10.42°、20.33°、25.62°、26.86°、27.80°、29.90°、31.53°、34.90°、35.51°、36.17°、和36.51°处显示出特征衍射峰

式（I）。

本发明所提供的三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物，其稳定性大大提升，提高了患者的用药安全。

根据本发明的三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物，所述三磷酸腺苷二钠的制备包括：取三磷酸腺苷二钠粗品，加入体积为三磷酸腺苷二钠粗品重量7~9倍的体积比为7.5：2.5的水：乙醇溶液，室温下搅拌溶解；三磷酸腺苷二钠粗品溶清后，加入活性碳脱色，过滤；滤液以1.5℃/min速度降温至5~10℃，保持温度并滴加体积为三磷酸腺苷二钠粗品重量4~5倍的体积比为9：1的丙酮：石油醚溶液，所述滴加为在搅拌转速10~16rmp下、10~12分钟内匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速8~12rmp搅拌下10min降温至0~5℃，静置18~20小时，过滤，用8：2的乙醇：水溶液洗涤，干燥，得到所述的三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物。

本发明人发现，将市售三磷酸腺苷二钠粗品通过本发明方法重结晶，得到的结晶具有更好的稳定性。

根据本发明的三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物，所述水：乙醇溶液体积为三磷酸腺苷二钠粗品重量的8倍；所述丙酮：石油醚溶液体积为三磷酸腺苷二钠粗品重量的4.5倍。

根据本发明的三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物，加入活性碳脱色过滤后，滤液以1.5℃/min速度降温至8℃。

根据本发明的三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物，所述滴加为在搅拌转速13~15rmp下、11分钟内匀速滴加。

根据本发明的三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物，所述搅拌降温为转速10rmp搅拌下10min降温至3℃。

根据本发明的三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物，所述洗涤为每次乙醇：水溶液0.4倍，洗涤2次。

所述的加入活性碳脱色为本领域常用技术手段，譬如可以为回流下加入三磷酸腺苷二钠粗品重量0.3倍的活性碳，回流下搅拌30min。

为了进一步提高制剂产品质量，本发明还可在脱色后使用超滤膜过滤。

根据本发明的三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物，所述组合物为冻干粉针剂或无菌粉针剂。

根据本发明的组合物，所述药学可接受的载体包括甘露醇、右旋糖酐或精氨酸的一种或多种组合。

譬如所述组合物可以为三磷酸腺苷二钠组合物粉针，如将三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物按照三磷酸腺苷二钠剂量20mg/瓶无菌分装后，制成三磷酸腺苷二钠组合物粉针。