[发明专利]一类多糖衍生物及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类多糖衍生物及其中间体的制备方法。

背景技术

磺达肝癸钠是全合成的戊糖，如图4所示，由5个糖链单位构成，因此又称作戊聚糖钠，是首个选择性抑制Xa因子的抗血栓制剂。目前应用于术后抗血栓治疗、预防深静脉血栓、以及与华法林联合治疗急性深度静脉血栓（DVT）、急性肺栓塞（PE）的初始治疗等。

通常情况下，凝血蛋白以非活性状态存在于血液中。当血管损伤，将触发凝血级联反应，最终导致形成纤维蛋白凝块，稳定后形成血栓。凝血级联反应是一系列蛋白酶通过外源和内源通路逐步激活的过程。级联反应最终汇集到Xa因子而形成一个共同通。磺达肝癸钠通过与抗凝血酶结合，选择性的抑制Xa因子，从而起到抗血栓的作用。

磺达肝癸钠由赛诺菲圣德拉堡集团和欧加农公司联合原研，后授权给葛兰素史克公司。2001年获得美国FDA正式批准，2002年在美国、英国、加拿大等多个国家上市。2002年用于行大型矫形手术病人预防术后深静脉血栓获得欧洲上市许可。2007年欧洲药品管理局EMEA批准了新的适应症，用于急性冠状动脉综合征的治疗(Acute Coronary Syndromes，ACS)。同时，欧洲心脏病学会发表新的指南，给予A级推荐，用于不稳定心绞痛病人的抗凝血的治疗。磺达肝癸钠注射液2008年由葛兰素史克公司获中国药品食品管理局批准进入中国市场，商品名：安卓(ARIXTRA)。

现有的磺达肝癸钠合成都是基于以下的反应来完成叠氮基团的还原（Carbohydrate Research 1987,167,67）：如图5所示，化合物II的甲醇与水的混合液溶液中加入钯炭催化剂，并在氢气氛围下搅拌较长时间，通常为十天。其中钯炭催化剂会受到毒化，需要通过过滤更换，操作较复杂。较多的使用钯炭催化剂对环境的污染也较严重。

该反应的优点是在还原两个叠氮基团的同时，带有苄基或者苄氧羰基的受保护羟基或者氨基同时被去保护，有利于下一步的选择性磺化。该方法在文献US2009/0187013A1和US2011/0105418A1以及它们所引用的其他文献中都得到了成功应用。具体反应如下所示：中间体III在pH=9.5的缓冲溶液中加入三氧化硫吡啶，III中已经被脱保护或者由叠氮酸还原得到的裸露氨基被选择性磺化，得到所需的产物磺达肝癸钠I，如图6所示。

但是因为羟基和氨基的相似性，III中某些比较暴露的羟基会同时被部分磺化，生成杂质，降低了产物纯度，增加了纯化难度和成本。诸如文献TWI335224B中提到的过磺化合物IV，如图7所示。

发明内容

本发明的目的在于提供一类多糖衍生物及其中间体的制备方法，能够有效解决现有技术中的磺达肝癸钠合成合成方法反应条件苛刻、收率不高、对环境污染较大的问题。

为了解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的：一类多糖衍生物的制备方法，包括以下步骤：在化合物V的有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中加入钯炭催化剂，在氢气氛围下搅拌到反应完全，得到一类多糖衍生物；

其中，所述的有机溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯和二甲基亚砜中的一种或多种；所述有机溶剂或者有机溶剂与水的混合溶剂与化合物V的体积质量比为1～10000ml/g，钯炭的含量为1%～20%，钯炭与化合物V的重量比较佳的为0.00001～1:1，反应温度为-20～80℃。

优选的，其中有机溶剂或者有机溶剂与水的混合溶剂与化合物V的体积质量比为1～1000ml/g。

优选的，所述钯炭与化合物V的重量比较佳的为0.00001～0.1:1。

优选的，反应温度为0～80℃。

上述方法中化合物V的制备方法为：在化合物VI的水或有机溶剂与水的混合溶剂中加入三氧化硫吡啶，完全磺化得到所需的化合物V；

其中，所述的有机溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂为：N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯和二甲基亚砜中的一种或多种；所述的水或者有机溶剂与水的混合溶剂与化合物VI的体积质量比为1~10000ml/g，三氧化硫吡啶与化合物V的摩尔比为1~1000：1，反应温度为-20~80℃。

优选的，所述水或者有机溶剂与水的混合溶剂与化合物VI的体积质量比为10~1000ml/g。

优选的，所述三氧化硫吡啶与化合物V的摩尔比为1~100：1。

优选的，所述反应温度为0~60℃。

化合物V的分子式为：