[发明专利]茶氨酸修饰的咔啉酰氨基酸苄酯、其制备、抗肿瘤活性和应用

说明书

发明领域

本发明涉及通式I代表的17种化合物(式中AA选自L-Leu，L-Glu，L-Val，L-Trp，L-Pro，L-Tyr，L-Met，L-Phe，L-Ala，L-Gly，L-Asn，L-Asp，L-Ile，L-Lys，L-Ser，L-Theanine残基，或AA-OBzl共同代表OBzl)、涉及它们的制备合成方法、进一步涉及它们体内外的抗肿瘤活性、因而本发明涉及它们作为抗肿瘤药物的临床应用前景。本发明属于生物医药领域。

背景技术

恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，近20年来，我国肿瘤死亡率上升了29.42％。在35至59岁的中壮年人群中，肿瘤已列居各类死因之首。有数据显示：我国肿瘤发病率约为200/10万人，每年新发病例约220万人以上，在治患者约600万人以上。肿瘤的治疗方法有手术治疗，放射治疗和药物治疗(化学治疗)。目前，化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主要手段。由于临床应用的抗肿瘤药物大都存在疗效不理想和毒性高的局限性，所以寻找新的抗肿瘤药物一直是新药研究的热点之一。

β-咔啉类衍生物具有广泛的生物活性。例如它们能抑制拓扑异构酶、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和DNA的合成。又例如它们能嵌入DNA双链中。这些作用使β-咔啉类衍生物具有强的抗肿瘤活性。在β-咔啉类衍生物的结构修饰中，发明人发现[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酸是一种新的抗肿瘤先导结构。在进一步的结构修饰中，发明人认识到往[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酸的羧基引入天然氨基酸苄酯能产生更为优秀的抗肿瘤活性。按照这些发现与认识，发明人提出与[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酰氨基酸苄酯的抗肿瘤相关的发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供通式I代表的17种化合物，式中AA选自L-Leu，L-Glu，L-Val，L-Trp，L-Pro，L-Tyr，L-Met，L-Phe，L-Ala，L-Gly，L-Asn，L-Asp，L-Ile，L-Lys，L-Ser，L-Theanine残基，或AA-OBzl共同代表OBzl。

本发明的第二个内容是提供通式I代表的17种化合物的制备方法，该方法可用图1描述，包括L-色氨酸在稀硫酸催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合生成3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；缩合生成的3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的仲胺基用Boc保护；保护生成的3S-N-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸与茶氨酸苄酯偶联，生成3S-N-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-茶氨酸苄酯；3S-N-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-茶氨酸苄酯用4N的氯化氢乙酸乙酯(4N HCl/EtOAc)脱Boc并在三乙胺、甲醇中和丙酮缩存在下环化为[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酸苄酯；[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酸苄酯以Pd/C为催化剂氢解脱除苄基生成[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酸；[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酸与16种氨基酸苄酯偶联得到本发明的16种新化合物。

本发明的第三个内容是用MTT法评价通式I代表的17种化合物抗K562、HL60、A549、HepG2和HT-29五株肿瘤细胞增殖的活性。

本发明的第四个内容是评价通式I代表的17种化合物对荷S180小鼠肿瘤增长的抑制作用。

本发明的第五个内容是阐述通式I代表的17种化合物作为抗肿瘤药物的临床应用前景。

附图说明