[发明专利]一种稳定的帕洛诺司琼注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，特别涉及一种稳定的帕洛诺司琼注射液及其制备方法。

背景技术

帕洛诺司琼是瑞士Helsinn Healthcare公司研制开发的一种高效、持久的5-羟色胺受体亚型3（5-HT₃）的选择性拮抗剂，临床上主要用于治疗癌症化疗、放疗时呕吐反应。其化学名为2-[(S)-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷-3-基]-2,3,3a(S),4,5,6-六氢-1H-苯并异喹啉-1-酮。

2003年7月在美国批准上市盐酸帕洛诺司琼注射剂（规格5mL：0.25mg），商品名Aloxi。其特点是对5-羟色胺3受体亲和力高、阻断作用强，毒副作用小，在体内生物半衰期长（约40小时），对延迟性呕吐比现有其它5-羟色胺3受体拮抗剂有效，是一种安全、有效、作用持久的止吐剂。

CN1758911A公开了一种用于化疗止吐的稳定的盐酸帕洛诺司琼溶液制剂，包括盐酸帕洛诺司琼浓度范围是0.01mg/ml～5.0mg/ml，pH是4.00～6.00，辅料为柠檬酸、柠檬酸三钠、EDTA、甘露醇等。CN101007004A公开了一种帕洛诺司琼注射液，包括：帕洛诺司琼或其药物上可接受盐，pH缓冲剂、pH调节剂、等渗调节剂和金属络合剂，其中金属络合剂为乙烯二胺四乙酸钙二钠盐。

以上文献公开的帕洛诺司琼注射液均含有金属络合剂EDTA或EDTA二钠，而EDTA可与钙离子结合成可溶的络合物引起钙的减少，在静脉注射中，制剂中含有EDTA或EDTA-二钠会导致患者血钙下降。其它金属络合剂如EDTA-钙钠，虽然不会络合钙离子，不致产生低钙情况，但是长期应用可引起微量元素减少。同时螯合剂价格昂贵，导致生产成本升高。

CN1965829A和CN101461806A公开了一种帕洛诺司琼注射液，含有帕洛诺司琼或其可药用盐，氯化钠。CN101057827A公开了一种帕洛诺司琼注射液，含有盐酸帕洛诺司琼、葡萄糖、甘氨酸。CN1682728A公开了一种帕洛诺司琼注射液，含有帕洛诺司琼或其盐，葡萄糖，柠檬酸，柠檬酸三钠。CN1823775A公开了一种帕洛诺司琼注射液，含有帕洛诺司琼或其盐和注射用附加剂，注射用附加剂包括（a）柠檬酸盐缓冲液，和（b）木糖醇或山梨醇或氯化钠。US2010048607A1公开了一种不含EDTA的帕洛诺司琼制剂配方，含有盐酸帕洛诺司琼，甘露醇，醋酸钠，NaOH和/或HCl，水，pH为5±1。

以上文献公开的帕洛诺司琼注射液为了控制帕洛诺司琼注射液的稳定性，均含有等渗调节剂，有的辅料价格昂贵，如甘露醇和金属络合物，有的辅料用量较多，如柠檬酸和柠檬酸三钠，使其生产成本较高。CN1615864A公开了一种帕洛诺司琼及其药物上可接受的盐的粉针制剂，由帕洛诺司琼及其盐，还可以加入pH调节剂磷酸二氢钠、马来酸、酒石酸等，但该配方在制成注射液时稳定性不好，不适于长期存放。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明提供一种不含金属络合物且不含等渗调节剂、稳定的帕洛诺司琼注射液。

本发明的技术方案如下：

一种帕洛诺司琼注射液，含有主药帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐以及pH缓冲剂、pH调节剂和注射用水。

主药中，所述的帕洛诺司琼药学上可接受的盐，指在制备药物组合物中使用的、通常是安全、无毒以及具有止吐药理学活性的帕洛诺司琼无机酸盐或帕洛诺司琼有机酸盐，其中的无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸；有机酸选自醋酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、环戊酸、环己酸、乙二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苯基乙酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羟乙基磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸、叔戊酸、月桂硫磺酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸或己二烯二酸；其中，所述的帕洛诺司琼药学上可接受的盐优选为盐酸帕洛诺司琼或硫酸帕洛诺司琼。

当主药为帕洛诺司琼药学上可接受的盐时，主药在帕洛诺司琼注射液中的浓度、用量均以帕洛诺司琼计。

根据本发明，在帕洛诺司琼注射液中，以帕洛诺司琼计所述的主药的浓度为0.005mg/mL～2mg/mL，优选的主药浓度为0.01mg/mL～0.5mg/mL，更优选的主药浓度为0.025mg/mL～0.25mg/mL，最优选的主药浓度为0.05mg/mL。

所述的pH缓冲剂选自醋酸、醋酸钠或醋酸铵之一或组合，其中优选醋酸钠。