[发明专利]5-羟色胺2受体拮抗剂或转运体抑制剂治疗脂肪肝或高脂血症

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及5-羟色胺2受体拮抗剂或转运体抑制剂治疗脂肪肝或高脂血症的用途。 

背景技术

非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)，即通常所说的脂肪肝，是一种病变主体发生在肝小叶，以肝细胞脂肪变性和脂肪堆积为病理特征但无过量饮酒史的临床综合征，主要与肥胖、高脂血症有关。根据其疾病发展的不同阶段主要分为单纯脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化四个病理过程。肥胖者多数具有NAFLD，肥胖及其所引起的疾病已成为现代人健康及死亡的第一杀手。饮食无节制，经常摄入高脂肪、高蛋白食物而致热量过剩导致肥胖，进而导致脂肪肝的形成。NAFLD时肝细胞中总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、游离脂肪酸(FFA)含量明显增加，低密度脂蛋白胆固醇(LDL)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL)、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL)的合成与排泄出现不均衡，可能导致血液中TG、TC、LDL、VLDL、FFA浓度升高、HDL浓度下降，即出现血脂紊乱，其中TC、TG、LDL浓度升高及HDL浓度下降是血脂紊乱的主要表现。这将使得发生动脉粥样硬化、高血压等心脑血管疾病、2型糖尿病等疾病的概率大增。 

NAFLD治疗药物大致分类为：增加胰岛素敏感性及减轻IR药物，代表药物有噻唑烷二酮类药物和双胍类药物等；抗氧化剂，代表药物有维生素E、维生素C和水飞蓟素等；降低血脂的药物，代表药物有普伐他汀、辛伐他汀、普罗布考及氯贝特等。 

5-HT2受体又可分为5-HT_2A,2B,2C受体三个亚型，外周和中枢均有分布的是5-HT_2A,2B受体，5-HT_2C受体仅存在于中枢神经系统。肝脏上分布有5-HT_2A,2B受体。已知5-HT_2A受体具有收缩血管、促血小板聚集、加快心率和介导神经内分泌的功能，血浆5-HT浓度升高与高血压、冠状动脉粥样硬化及心血管事件有关，5-HT_2A受体的活化还能刺激某些激素分泌（如促肾上腺皮质激素、皮质酮、肾素等）；5-HT_2B受体的激活能够使基底平滑肌收缩，5-HT_2B受体的活化也参与某些心血管疾病的发展变化。5-HT转运体(serotonin transporter，SERT)在5-HT的降解及再摄取中起着重要作用，在数量和作用时间上对5-HT能神经传递进行精细的调控。SERT属于Na⁺/Cl^-依赖性神经地址转运蛋白基因家族，包括单胺类(NE、DA、5-HT)、抑制性氨基酸(gamma aminobutyric acid，GABA)转运蛋白，通过吸收胞外释放的神经递质从而阻止神 经递质对细胞外受体的作用。SERT主要分布于5-HT神经细胞处，除此之外，也分布于各类非神经细胞处，包括肺血管内皮细胞、心肌细胞、上皮细胞、肝细胞等。SERT在5-HT能系统中的功能是运输5-HT到大脑、血液和外周器官的同源和异源受体，若其发生改变，则5-HT和5-HT受体的合成、清除以及功能都将受到很大的影响，肝脏是外周5-HT清除的主要器官。目前，5-HT₂受体与SERT在NAFLD中发挥着什么样的作用尚不清楚。 

5-HT₂受体拮抗剂有很多，如：麦角二乙胺(lysergide，LSD)、溴麦角二乙胺(bromolysergide，BOL)、美舍吉特(methysergide)、赛庚啶(cyproheptadine，也是一种抗组胺药)、苯噻啶(pizotifen)、苄甲色胺(benanserin)、凯他舍林(ketanserin)和多种吩噻嗪类药物等[刘善慧，刘炳学，房泽岱 主编；徐叔云，马传庚 主审.英汉药理学辞典.北京：中国医药科技出版社.1993.第519页.]。而选择性阻断5-HT₂受体的拮抗剂有酮舍林(ketanserine)、辛那舍林(cinaserine)、米胺舍林(mianserine)、利坦舍林(ritanserine)和米氮平(mirtazapine)等。米氮平属于NA能和特异性5-HT能抗抑郁药，可阻断5-HT2和5-HT3受体，能选择性兴奋5-HT1受体。目前，米氮平临床主要用于抑郁症、焦虑躯体化症状、伴有睡眠障碍的抑郁症、伴有自杀意念的抑郁、老年期抑郁症、共病躯体疾病患者、广泛性焦虑和惊恐障碍、创伤后应激障碍和精神分裂症等[左津淮.米氮平的临床作用[J].天津药学，2004，16(6)：53-6.]。