[发明专利]链长为119的聚天冬酰寡肽、其制备、溶栓作用、纳米结构和应用

说明书

发明领域

本发明涉及通式I的具有溶血栓活性的链长为119的聚天冬酰寡肽，式中AA₁为Ala时AA₂为Arg，即通式I为链长为119的聚天冬酰-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys；式中AA₁为Gln时AA₂为Arg，即通式I为链长为119的聚天冬酰-Gln-Arg-Pro-Ala-Lys；式中AA₁为Gly时AA₂为Arg，即通式I为链长为119的聚天冬氨酰聚天冬酰-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys；式中AA₁和AA₂共同为Arg，即通式I为链长为119的聚天冬酰-Arg-Pro-Ala-Lys和式中AA₁，AA₂和Pro共同为Pro，即通式I为链长为119的聚天冬酰-Pro-Ala-Lys，涉及它们的制备方法，涉及它们的纳米结构，进一步涉及它们的溶血栓作用及它作为溶血栓剂的应用。动物模型试验证明，这些链长为119的聚天冬酰寡肽的溶血栓活性比寡肽更优异。本发明属于生物医药领域。 

背景技术

在全球范围内，心脑血管疾病引发的血栓并发症仍然是造成死亡和病残的主要原因。全球每年新增的心脑血管病患者超过1300万。在心脑血管疾病中，血栓性疾病和血管堵塞性疾病(例如高血压、动脉粥样硬化基础上发生的心肌缺血、心肌梗塞(AMI)、脑血管意外和外周血管疾病等)占的比例最高。(血)栓块形成引起的血管闭塞，造成像心脏和脑一类重要靶器官供氧不足。这样一来，血栓性疾病和血管堵塞性疾病的致死和致残率便很高，例如急性心肌梗塞的死亡率可高达30％。血栓性疾病和血管堵塞性疾病的治疗目标是血管再通。在临床采用的手术再通血管和药物再通血管两种技术中，药物再通血管适应人群最为广泛，发明新型溶栓药物具有现实意义。 

发明人在长期的共聚肽研究中发现，链长为59的聚天冬氨酸本身没有特定的生物活性、没有毒性、与生物体高度相容，是理想的多肽修饰体。发明人在长期的多 肽研究中发现，Ala-Arg-Pro-Ala-Lys、Gln-Arg-Pro-Ala-Lys、Gly-Arg-Pro-Ala-Lys、Arg-Pro-Ala-Lys和Pro-Ala-Lys等寡肽具有明确的溶血栓活性。发明人在长期的研究中还发现，用链长为119的聚天冬氨酸修饰的化合物能够形成纳米结构。纳米结构可以改善被修饰的化合物的疗效。根据这些发现，本发明用链长为119的聚天冬氨酸修饰Ala-Arg-Pro-Ala-Lys、Gln-Arg-Pro-Ala-Lys、Gly-Arg-Pro-Ala-Lys、Arg-Pro-Ala-Lys和Pro-Ala-Lys等溶栓寡肽，以便获得更加优秀的溶栓化合物。 

发明内容

本发明的内容之一是提供通式I的链长为119的聚天冬酰寡肽。式中AA₁为Ala时AA₂为Arg，即通式I为链长为119的聚天冬酰-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys；式中AA₁为Gln时AA₂为Arg，即通式I为链长为119的聚天冬酰-Gln-Arg-Pro-Ala-Lys；式中AA₁为Gly时AA₂为Arg，即通式I为链长为119的聚天冬酰聚天冬氨酰-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys；式中AA₁和AA₂共同为Arg，即通式I为链长为119的聚天冬酰-Arg-Pro-Ala-Lys和式中AA₁，AA₂和Pro共同为Pro，即通式I为链长为119的聚天冬酰-Pro-Ala-Lys。