[发明专利]光敏剂叶绿酸钠盐衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及光敏剂叶绿酸钠盐衍生物及其制备方法和在制药中的新用途，具体涉及光敏剂叶绿酸钠盐衍生物在制备治疗肿瘤药物中的新用途，尤其是在制备治疗膀胱癌等肿瘤光敏剂药物中的用途。

背景技术

蚕砂在我国中医药的应用已有悠久历史，通常用于祛风除湿，和胃化浊等。唐代陈藏器《本草拾遗》、明代李时珍《本草纲目》等均载有蚕砂治疗妇人血崩、血少和血瘀等疾病。研究显示，蚕砂含有丰富的叶绿素，它是卟啉类化合物，它的酸水解产物含叶绿酸a和紫红素-18等化合物，还有研究表明，叶绿素的碱水解产物含叶绿酸e₆和叶绿酸e₄等化合物。

已知光敏剂（photosensitizer，又称增感剂，敏化剂）是一种本身（或其代谢产物）能选择的浓集于要作用的细胞的化学物质，它（或其代谢产物）在适当波长光的激发下能发生光动力反应而破坏靶细胞。光敏剂与一般抗癌药物的不同之处，是其使用受到设备条件的严格限制，因为光敏药物必须和专用的光动力激光治疗仪联合使用才能对患者产生治疗效果。目前已有三种光敏药物获得美国食品与药品管理局(FDA)的批准，即PHOTOFRIN(通用名Porfimer sodium)、Visudyne(通用名verteporfin，或化学结构简称BDP-MA)和氨基酮戊酸(5-aminolaevulanic acid,ALA)。后二种主要用于非肿瘤性疾病(老年性眼底黄斑病变、光化学性角化病)的治疗。迄今为止，PHOTOFRIN是已获得美国FDA批准可应用于多种实体恶性肿瘤治疗的唯一的光敏药物。随着光敏剂研究的发展，不同的疾病对光敏剂的有关参数的要求也不相同，不同的临床用途要求不同的光敏剂与之匹配。理想的新型光敏剂需要符合下述要求：①组分单一，结构明确；②方便给药，缩短给药到治疗的时间；③排泄快、毒、副作用小，避光时间短；④有较高的作用效率，产生足够的ROS；⑤在病变组织上被选择性吸收，对健康组织应不吸收或少吸收；⑥与相应的治疗疾病有匹配的作用波长，等等。

研究显示，叶绿酸类化合物对增生迅速的组织，具有蓄积作用，而肿瘤组织的蓄积是正常组织的10-15倍。本发明拟研究提出叶绿酸类化合物作为治疗肿瘤的光敏剂药物。

发明内容

本发明的目的是提供光敏剂叶绿酸钠盐衍生物及其制备方法和在制药中的新用途，具体涉及光敏剂叶绿酸钠盐衍生物在制备治疗肿瘤药物中的新用途，尤其是在制备治疗膀胱癌等肿瘤光敏剂药物中的用途。

本发明的光敏剂叶绿酸钠盐衍生物包括叶绿酸e₄钠盐、e₆钠盐和f钠盐，可由中药蚕砂为原料制备得到。经试验证实，所述的光敏剂叶绿酸钠盐衍生物应用于光动力学治疗肠道肿瘤和乳腺肿瘤效果良好，尤其是用于治疗膀胱原位癌和难治性、反复复发性表浅性膀胱肿瘤时，对肿瘤细胞有明显的杀伤效应，疗效好，毒性极小，安全性大，治疗时不需避光，有其独特的优势，是一类理想的光敏剂。

本发明提供了制备叶绿酸钠盐衍生物的方法，其包括步骤：

以中药蚕砂为原料，用有机溶剂提取得到的叶绿素粗品，溶于极性有机溶剂中，经过碱水解、分离、提取、纯化得到叶绿酸e₆，再由叶绿酸e₆分别转化为e₄、和f，再制备成相应的钠盐；或在叶绿酸固体中，加入2-10％氢氧化钠水溶液，使其刚刚完全溶解，真空干燥，得叶绿酸钠盐固体。

所述的叶绿酸衍生物和氢氧化钠的摩尔比为1∶2-3；

所述的叶绿酸钠盐包括如下结构式的叶绿酸e₄钠盐、e₆钠盐和f钠盐，

本发明进一步提供了所述的叶绿酸钠盐衍生物的用途，尤其是用于制备治疗肠道肿瘤和乳腺肿瘤的光敏剂药物，更尤其是用于制备治疗膀胱癌的光敏剂药物。

本发明的叶绿酸钠盐经体外对人膀胱癌T24细胞的杀伤作用试验，结果显示，治疗膀胱原位癌和难治性、反复复发性表浅性膀胱肿瘤时，对肿瘤细胞有明显的杀伤效应，疗效好，毒性极小，安全性大，治疗时不需避光，有其独特的优势，为临床应用提供了有意义的实验依据。

表1显示了本发明的光敏剂叶绿酸钠盐衍生物对人膀胱癌细胞T24细胞的杀伤效应。

表1叶绿酸光敏剂对人膀胱癌T24细胞的生长抑制率