[发明专利]一种丁酸氯维地平的纯化方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学分离和纯化方法，特别涉及一种丁酸氯维地平的纯化方法。

背景技术

丁酸氯维地平，化学名为4-（2,3-二氯苯甲基）-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基（1-丁酰氧基）甲酯，是一种超短效二氢吡啶类钙通道阻滞剂,用于降低不宜口服或口服治疗无效患者的血压。在急性高血压期,氯维地平能快速、安全地降低血压,维持血压控制目标范围。

已经公开的丁酸氯维地平合成方法很多，如一种丁酸氯维地平的制备方法（中国专利CN200910214376.1）、Manufaturing process(美国专利US6,350,877)、Short-actiong dihydropyridines(美国专利5,856,346)、1,4-Dihydropyridine derivatives(EP0106275A2)等。在多种合成方法中，均涉及到有机杂质和大量的无机杂质，使用了碳酸氢钾这样的无机化合物做催化剂，而丁酸氯维地平不溶于水，在重结晶过程中容易产生结晶产品将无机杂质包裹的现象，因此采用乙醇-水溶液对产品进行全溶解，以此除去微量的无机杂质以及高极性杂质。而文献中前未有对纯化提出有效的方法，仅仅依靠普通溶剂的重结晶，没有解决丁酸氯维地平的无机杂质超标的问题。因此需要一种采用杂质的良溶剂、产品的不良溶剂，通过乙醇做介质，达到全溶解的过程，彻底除去无机杂质以及高极性杂质。

发明内容

本发明目的在于提供一种丁酸氯维地平的纯化方法。

本发明目的是通过如下技术方案实现

本发明丁酸氯维地平纯化方法，其特征在于该方法通过以下步骤实现：

A.乙醇重结晶：将反应的丁酸氯维地平粗品（纯度98.24%（纯度不低于98%），最大单一杂质0.18%，砷盐10ppm，铅盐20ppm，氯化物20ppm），加入乙醇加热回流溶解，冷却后结晶，过滤乙醇纯化品；除去有机杂质；

B.乙腈重结晶：乙醇纯化的结晶物加入乙腈，加热溶解，再缓慢加入不良溶剂水，出现沉淀后，搅拌析晶，过滤乙腈纯化品；除去无机杂质；

C.50%～90%的乙醇纯化：用50%～90%的乙醇加热回流完全溶解乙腈纯化品，让乙腈纯化品完全溶解在含有不良溶剂水的乙醇溶液中，将包裹在乙腈纯化品中的微量的砷、铅、氯化物除去；达到纯度为99.5%，砷盐为0.2ppm，铅盐小于2ppm，氯化物小于5ppm。

上述丁酸氯维地平的纯化方法中乙醇重结晶品，乙醇加入量为丁酸氯维地平的3～10倍；加热温度为50～78℃，所得结晶品纯度大于99.5%，单个杂质小于0.05%。

上述丁酸氯维地平的纯化方法中乙腈重结晶品，乙腈的加入量为乙醇纯化的结晶物的3～8倍；加热温度为50～81℃，加入的不良溶剂水的量为乙腈量的0.5～2倍；所得结晶产品砷盐小于2ppm，铅盐小于10ppm，氯化物小于10ppm。

上述丁酸氯维地平的纯化方法中乙醇水重结晶品，乙醇的浓度为50%～90%，加入量为乙腈纯化品的3～12倍；加热温度为80～100℃；所得结晶品达到纯度为99.5%，砷盐为0.2ppm，铅盐小于2ppm，氯化物小于5ppm。

本发明丁酸氯维地平优选纯化方法如下：

A.乙醇重结晶品：将反应的丁酸氯维地平粗品，加入3.7倍量的乙醇加热到75℃，搅拌回流溶解，冷却过夜，结晶，过滤得到乙醇纯化品；除去有机杂质；所得结晶品纯度大于99.5%，单个杂质小于0.05%；

B.乙腈重结晶品：乙醇纯化的结晶物加入乙醇纯化的结晶物3.1倍量的乙腈，加热到75℃溶解，再缓慢加入乙腈量1倍的不良溶剂水，出现沉淀后，搅拌析晶，过滤乙腈纯化品；除去大量无机杂质；所得结晶产品砷盐小于2ppm，铅盐小于10ppm，氯化物小于10ppm；

C.85%的乙醇纯化品：用6倍85%的乙醇加热回流完全溶解乙腈纯化品，加热到90℃，让乙腈纯化品完全溶解在含有不良溶剂水的乙醇溶液中，将包裹在乙腈纯化品中的微量的砷、铅、氯化物除去；冷却结晶，过滤后得到纯化品；质量达到纯度为99.5%，砷盐为0.2ppm，铅盐小于2ppm，氯化物小于5ppm。

本发明丁酸氯维地平优选纯化方法如下：

A.乙醇重结晶品：将反应的丁酸氯维地平粗品，加入6倍量的乙醇加热到65℃，搅拌回流溶解，冷却过夜，结晶，过滤得到乙醇纯化品；除去有机杂质；所得结晶品纯度大于99.5%，单个杂质小于0.05%；