[发明专利]一种盐酸埃罗替尼晶型A的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化工制药技术领域，更具体地，涉及一种盐酸埃罗替尼晶型A的制备方法。

背景技术

盐酸埃罗替尼，英文名：Erlotinib Hydrochloride，化学名：N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二（2-甲氧基乙氧基）-4-喹唑啉胺盐酸盐，其结构式如下式所示：

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它是美国OSI制药公司（OSI Pharmaceuticals）开发的4-氨苯基喹唑啉类口服抗肿瘤药，2004年11月18日首次在美国FDA批准上市，用于治疗胰腺癌和转移性非小细胞肺癌。研究发现，此药物系小分子酪氨酸激酶表皮生长因子受体亚型（EGFR-TK），其作用机制是在细胞内与底物竞争，抑制EGFR-TK磷酸化，阻断肿瘤细胞信号的转导，从而抑制肿瘤细胞生长，诱导其死亡。

美国专利US5747498（公开日：1998-5-5）及其同族专利最早描述了埃罗替尼单体及其盐酸盐和通过埃罗替尼单体制备其盐酸盐的制备方法，但是该盐酸盐是A型多晶型物和B型的混合物，并没有制得纯的盐酸埃罗替尼晶型A。

CN101602734（公开日：2009-12-16）描述了一种盐酸埃罗替尼晶型A的制备方法，即将埃罗替尼游离碱与有机溶剂混合，然后滴加醚类的盐酸溶液，在低温下制备盐酸埃罗替尼晶型A的方法。但该方法存在着醚类残留溶剂不合格的现象。

201010258627.9（公开日：2010-12-15）是将埃罗替尼碱晶型FormⅣ溶于有机溶剂中，通入盐酸异丙醇溶液，过滤烘干，制备盐酸埃罗替尼晶型A的方法。但所制得的盐酸埃罗替尼晶型A的XRPD图谱中发现有部分混晶现象。

201010274216.9（公开日：2011-1-19）是将埃罗替尼游离碱与有机溶剂混合，滴加酯类盐酸溶液，制备盐酸埃罗替尼晶型A的方法。在该专利申请所有实施例中，有机溶剂用量达到了埃罗替尼游离碱用量的30倍，会造成过多的污染。

WO2009025873（公开日：2009-2-16）描述了一种将埃罗替尼游离碱与溶剂混合成悬浮液，通入氯化氢气体或者加入浓盐酸或者盐酸与酯类的混合溶液制备盐酸埃罗替尼晶型A的方法。该制备方法用到埃罗替尼游离碱与甲醇和甲苯的混合溶液，或者甲醇和1,3-二氧戊烷的混合溶液混合成悬浮液制备盐酸埃罗替尼晶型Ａ， 需将埃罗替尼游离碱与溶剂混合成悬浮液，这样操作，重复性差，易形成混晶。

鉴于已有技术存在的混晶现象、残留溶剂不合格、有机溶剂过多造成污染等问题，有必要对盐酸埃罗替尼晶型A的制备方法做进一步的改进，开发产品收率高，工艺稳定，适合工业化生产的盐酸埃罗替尼晶型A的制备方法。

发明内容

本发明提供了一种盐酸埃罗替尼晶型A的制备方法，该方法很好的解决了制备过程中出现的混晶现象、残留溶剂不合格、有机溶剂过多造成污染等问题，具有过程可控，重现性好并且工艺稳定。这样的制备方法适合工业化生产，具有重要的经济价值。

本发明涉及的反应式如下：

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本发明提供了一种将埃罗替尼游离碱单体用一组溶剂溶解，制备盐酸埃罗替尼晶型A的方法；该一组溶剂为醇类与卤代烃类、酯类、含一个氧原子的醚类、酮类中任一溶剂的混合溶剂。

发明人发现上述一组溶解溶剂经简单搅拌操作即可将埃罗替尼游离碱单体溶清。

所述醇类溶剂可以为C₁～C₆的脂肪醇。所述卤代烃类溶剂可以为二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烯；所述酯类溶剂可以为乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或乙酸异丁酯；所述酮类溶剂可以为丙酮、甲基异丁基酮、丁酮、甲基丁基酮或甲基异丙基酮；所述含一个氧原子的醚类溶剂可以为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、苯甲醚或甲基叔丁基醚。

所述醇类溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇；所述卤代烃类溶剂优选为二氯甲烷；所述酯类溶剂优选为乙酸乙酯；所述酮类溶剂优选为丙酮；所述含一个氧原子的醚类溶剂优选为甲基叔丁基醚。

优选地，该一组溶剂为醇类与氯代烷类溶剂的混合溶剂。

更优选地，所述醇类溶剂为甲醇；所述氯代烷类溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷。

所述醇类溶剂与卤代烃类、酯类、含一个氧原子的醚类、酮类中任一溶剂体积比小于1。

优选地，所述醇类与卤代烃类、酯类、含一个氧原子的醚类、酮类中任一溶剂的体积比为1:1.01～10。