[发明专利]抗FGF23抗体和含有该抗体的药物组合物

说明书

本申请是2008年2月14日提交的题为“抗FGF23抗体和含有该抗体的药物组合物”的国家申请号为200880004814.5(PCT/JP2008/052918)的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种可以与FGF23抗原特异性结合的抗FGF23抗体。而且，本发明还涉及一种可用于预防或治疗FGF23过量引起的或其他原因引起的矿物质代谢紊乱的药物，其包含抗FGF23抗体作为活性成分。尤其是，本发明涉及一种用于治疗低血磷症性佝偻病(hypophosphatemic ricket)和软骨病(osteomalachia)的药物。

背景技术

作为一种可以刺激成纤维细胞系NIH3T3细胞增长的物质，成纤维细胞生长因子首次分离纯化自牛垂体。然后，从不同组织中分离出多种类似的蛋白质，这些蛋白质产物组成了一个多肽家族(FGF家族)。到目前为止，在脊椎动物中，得到分离纯化的FGF家族成员已有22种蛋白质。关于这些蛋白质的生物学活性，目前已知，其不仅具有成纤维细胞生长活性，还具有多种其它不同功能如中胚层和神经外胚层生长活性，血管生成活性，特定发育阶段肢芽形成活性等。FGF的基因表达也具有位置和时间差异性。它通常仅仅表达于特定发育阶段或成人的某些位点。目前已知，至少有四个编码FGF受体的基因，FGFR1，FGFR2，FGFR3，和FGFR4。另外，关于FGFR1，FGFR2，FGFR3，已知的是，对于每一种受体，由于不同的剪切方式，产生的受体蛋白具有不同的胞外结构域。另外，目前已知，肝素和硫酸乙酰肝素蛋白聚糖通过与FGF和FGF受体的相互作用而控制其活性。另外，还有很多虽因具有与FGF相似的结构，而属于FGF家族，但其生物学活性和受体结合特性等几乎不明。有一篇综述(详情请看文献：Ornitz，D.等，Genome biology，2：3005.1-3005.12，2001)总结了这些FGF家族成员的特性。

FGF23(一般来讲，有时候也被记作FGF-23)的首次克隆是利用FGF15同源性的数据库搜索和PCR方法自小鼠获得的。随后，利用小鼠FGF23同源序列，人FGF23也得到克隆。人FGF23是一条由251个氨基酸残基组成的多肽。另外，预计，作为分泌信号序列，在蛋白质分泌时，多肽N-末端由多达24个氨基酸组成的氨基酸序列被剪切(详情请看文献：Yamashita，T.等，Biochem.Biophy.Res.Commun.，277：494-498，2000)。然后，对常染色体显性型低血磷症性佝偻病/软骨病(以下称作ADHR)的研究发现，ADHR病人的基因突变区域变窄(narrow down)，随着相关基因鉴定的进展，发现ADHR病人的FGF23基因发生了一个导致此现象的特有的错义突变(详情请看文献：White，K.E.等，Nature Genet.，26：345-348，2000)。这些发现强烈表明，FGF23在体内具有重要的生理学意义。另一方面，是什么在决定FGF23的生物学活性，这通过低血磷症性佝偻病和软骨病的一种类型-肿瘤性软骨病(neoplastic osteomalachia)得到了研究。在这些疾病中，恶性肿瘤产生和分泌一种液态疾病起始因子，正如所想的那样，像低血磷症性佝偻病和软骨病等疾病是由此疾病起始因子导致的。

在对所述由恶性肿瘤产生的疾病起始因子的研究中，FGF23作为一种在肿瘤中过量表达的基因被克隆。此外，通过给予这种因子，低血磷症性佝偻病/软骨病被重现(详情请看文献Shimada，T.等，Proc.Natl.Acad.Sci.，98：6500-6505，2001以及International Publication Number WO02/14504 pamphlet)。基于以上研究表明，在体内，FGF23表现出与磷和钙元素相关的的代谢控制有关的生物学功能。另外，由此表明，作为系统性因子，FGF23通过体内循环来实现自己功能。此外，最近的研究显示与健康人相比，肿瘤性软骨病患者血管中FGF23浓度更高(详情请看文献Yamazaki，Y.等，J.Clin.Endocrinol.Metab.，87：4957-4960，2002以及Jonsson，K.B.，等，N.Engl.J.Med.，348：1656-1663，2003)。