[发明专利]盐酸小檗碱晶E型物质及制备方法和其药物组合物与用途

说明书

技术领域

本发明涉及发现了盐酸小檗碱化合物在固体状态下存在的一种新晶E型物质存在形式；涉及发明了一种盐酸小檗碱新晶E型的制备方法；涉及发明了含有盐酸小檗碱新晶E型及含任意比例晶E型的混合晶型的药物组合物；本发明还涉及盐酸小檗碱晶型物质作为药物有效成分，在制备防治神经系统疾病、心脑血管系统疾病、消化系统疾病、免疫系统疾病、炎症和感染性疾病药物中的应用。 

背景技术

盐酸小檗碱化合物（化学名：5,6-二氢-9,10二甲氧苯基[g]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯[5,6-a]喹嗪盐酸盐；英文名：Berberine hydrochloride） 

盐酸小檗碱分子结构式 

在中国专利CN101245064（公开号）中记载了陈再新等发明的“盐酸小檗碱的制备方法”^[1]，其中涉及了盐酸小檗碱的制备方法。 

在中国专利CN101812061A（公开号）中记载了付建明等发明的“由盐酸小檗碱生产四氢小檗碱的方法”^[2]，其中涉及对盐酸小檗碱衍生物的制备方法。 

在中国专利CN1634048（公开号）中记载了孙亚洲发明的“掩味盐酸小檗碱颗粒及其制剂”^[3]，其中涉及掩味盐酸小檗碱颗粒及其制剂的制备，属于药剂学领域。 

在中国专利CN101467999（公开号）中记载了吴红云等发明的“一种盐酸小檗碱复方制剂”^[4]，其中涉及到涉及一种盐酸小檗碱复方制剂组成及应用。 

在中国专利CN1682720（公开号）中记载了陈小坚等发明的“一种盐酸小檗碱分散片及其制备方法”^[5]，其中涉及了一种盐酸小檗碱分散片及其制备方法。 

在中国专利CN1582926（公开号）中记载了吴海燕等发明的“盐酸小檗碱微囊及其制备方法”^[6]，其中涉及盐酸小檗碱微囊的制备及其应用。 

在中国专利CN1931137（公开号）中记载了韩志强等发明的“盐酸小檗碱掩味微丸及其制剂”^[7]，其中涉及了一种用于盐酸小檗碱掩味微丸包括一系列的药物辅料。 

在中国专利CN101683322（公开号）中记载了华东理工大学的安学勤等发明的“超临界二氧化碳法制备纳米盐酸小檗碱脂质体的方法”^[8]，其中涉及了一种超临界二氧化碳法制备纳米盐酸小檗碱脂质体的方法。 

在中国专利CN101108167（公开号）中记载了南京师范大学的安学勤等发明的“硫酸铵梯度法-薄膜蒸发法制备盐酸小檗碱长循环脂质体的方法”^[9]，其中涉及了硫酸铵梯度法-薄膜蒸发法制备盐酸小檗碱长循环脂质体的方法。 

在中国期刊《天然产物与开发》中记载了林翔等人发表的文章“黄连中原小檗碱型生物碱分子构型和结构研究^[10]”，其中涉及了盐酸小檗碱晶A型的制备方法。 

在国外期刊《Acta.Cryst.C》中记载了B.M.Kajiuki等人发表的文章“Five Salts of Berberine”，其中涉及到盐酸小檗碱含4分子结晶水的晶B型，以及含1分子乙醇半分子水的晶C型^[11]。 

本发明发现了与上述专利或文献研究报道内容不同的一种盐酸小檗碱新晶E型固体物质状态和制备方法。 

本发明的研究目的是从盐酸小檗碱的晶型固体物质存在状态研究入手，通过晶型筛选技术、晶型生物活性评价技术，在药物的有效成分原料层面上寻找、发现晶型固体物质存在种类与状态特征，将晶型物质与药效学研究相结合，为寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的盐酸小檗碱的优势药用晶型固体物质提供基础科学数据；同时，也为从盐酸小檗碱固体药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。 

发明内容

本发明目的之一：是提供盐酸小檗碱晶E型的一种新晶型固体物质状态和描述方式。 

本发明目的之二：是提供了盐酸小檗碱晶E型的一种新晶型固体物质的制备方法。 

本发明目的之三：是提供含有盐酸小檗碱晶E型纯品、或含有任意比例晶E型的混合晶型的固体药物及其组合物。 

本发明目的之四：是提供了使用盐酸小檗碱晶型固体物质作为药物活性成分的每日用药剂量在100~1000mg范围内。 

本发明目的之五：是提供了使用盐酸小檗碱晶型固体物质作为药物活性成分而制备开发出的各种供临床使用的片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释制剂药物。