[发明专利]一种阿齐他赛的制备工艺及与其相关中间体

说明书

技术领域

本发明涉及紫杉烷类化合物阿齐他赛的一种新的制备方法；属于医药技术领域。 

背景技术

阿齐他赛是以天然的紫杉烷类化合物三尖杉宁碱(cephalomannine)为原料，用半合成的方法得到的一个紫杉烷类衍生物。前期的药效学实验(Cancer Letters，2008，268，89-97)表明，它是一个具有良好的抗耐药肿瘤活性的化合物，具有值得期待的开发前景。 

现有技术中阿齐他赛的初次合成在2007年公开，见中国专利申请CN101074218A和ChemMedChem 2007，2，691-701，具体制备方法如化学反应路线1所示。 

化学反应路线1.a’)TBSCl，咪 

唑，DMF；b’)N₂H₄·H₂O，C₂H₅OH；c’)BSTFA，LHMDS，THF；d’)丙酸酐，吡啶，DMAP；e’)HF，吡啶，CH₃CN；f’)TESCl，咪唑，DMF；g’)TritonB，CH₂Cl₂；h’)RCOOH，DCC，PP；i’)HF，吡啶，CH₃CN 

现有技术中公开的制备方法包括如下步骤：中间体3’与商品化的试剂N，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)反应，得到10位羟基用 TMS保护(步骤c’)中间体5’，然后把7位的羟基丙酰化得到中间体6’。由于10位TMSO基团不是很稳定，难以耐受后续的反应，所以作者把10位的TMS基团通过两步操作转换为TES基团，得到中间体9’。用Triton B脱除2位的苯甲酰基，最后把一系列的羧酸用DCC/DMAP缩合的方法使2位的羟基酰化，最后脱除2’位和10位的保护基，得到一系列的2位修饰，7位丙酰化，10位去乙酰的三尖杉宁碱衍生物，其中就包括活性最好的化合物阿齐他赛。 

上述合成方法最大的优点是具有很高的合成效率，可以以很快的速度得到一系列的目标化合物，并从中发现了阿齐他赛。但是从新药开发的角度，它也有诸多亟待改进的地方： 

步骤c’由于反应速度很快，为了减少副产物的产生，采用了降低底物浓度(10mg/ml)和降低反应温度(-20℃)的策略，由于反应体积过大，后续的萃取蒸馏等操作费时费力；如果把此步保护10位羟基的反应靠后，则由于底物量的相应减少，反应试剂和溶剂相应减少，使得反应成本降低，操作简单。 

步骤e’需要把10-位的TMS基团选择性的脱除掉，为了减少反应对2’位TBSO基团的影响，作者采取了降低底物浓度(10mg/ml)和减少反应时间的方法，即便如此，反应的总体收率(89.1％)也比一般脱除硅醚的反应收率低。为了尽量避免对2’TBSO基团的影响，反应过程需要严格的监测，这对大规模工业生产的操作而言，带来了很多不确定性因素。另外由于底物浓度过小，在放大反应规模的时候所用的溶剂量会大大增加，这对于后处理的操作的方便性和控制成本等方面也是不利的。 

步骤h’中2位羟基的酰化采用了相应的羧酸/DCC/DMAP缩合的方法，此方法虽然条件比较温和，但是反应速度很慢，为了使底物反应彻底和加快反应速度，需要加入过量的反应试剂，这样就产生大量的 副产物和DCU。副产物和DCU的在一般有机溶剂中的溶解性比较差，比较难于除尽，更不容易用重结晶的方法进行纯化，对终产物的纯度会有较大的影响。另外，本步所用的间叠氮基苯甲酸的合成需要用到的叠氮化钠是一个毒性比较大的化合物，此步反应靠后，也可能会使叠氮化钠在终产物的残留增加。最后，本步所用的催化剂4-吡咯烷基吡啶国内没有大规模的试剂供应，价格较高，也是影响其工业化生产的一个因素。 

发明内容

综合上述考虑，为了能够提供合格的原料药，避免上述不利因素并探究适合工业化生产的工艺路线，我们设计了如下所示的合成工艺(Scheme 2)。此发明技术路线新颖，各步采用萃取，重结晶，闪柱快速柱层析等技术纯化相关的中间体，反应总体收率较原合成路线高，特别适合工业化生产质量稳定可靠的阿齐他赛原料药。 

步骤a：2’-O-TBS-7-O-TES-三尖杉宁碱(化合物2)的制备： 

步骤a： 

A1：2-位羟基的保护采用如下的技术方案： 

三尖杉宁碱和咪唑的摩尔比例是1∶3-9；优选是1∶5-7；最优选是1∶6。