[发明专利]一种阿齐他赛的制备工艺及与其相关中间体

权利要求书

1.一种如式10所示的阿齐他赛的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤a：以如式1所示的三尖杉宁碱为原料，制备对2’位和7位羟基进行保护的三尖杉宁碱衍生物；

步骤b：2’位和7位保护的三尖杉宁碱脱去2位的苯甲酰得到2’位和7位保护2位-去苯甲酰的三尖杉宁碱；

步骤c：将2’位和7位保护2位去苯甲酰的-2-间叠氮基苯甲酰三尖杉宁碱在2位连接上间叠氮基苯甲酰：

步骤d：将步骤c获得的三尖杉宁碱衍生物脱去2’位和7位的保护基；

步骤e：将步骤d的获得的三尖杉宁碱衍生物在2’位进行选择性的保护；

步骤f：将步骤e的获得的三尖杉宁碱衍生物在10位脱去乙酰基；

步骤g：将步骤f的获得的三尖杉宁碱衍生物在10位进行保护；

步骤h：将步骤g的获得的三尖杉宁碱衍生物7位的羟基连接上丙酰基；

步骤i：将步骤h的获得的三尖杉宁碱衍生物脱去2’和10位的保护基制备式10所示的阿齐他赛；

2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤a中所述的对2’位羟基进行保护的保护基选自叔丁基二甲基硅烷(TBS)，对7位羟基进行保护的保护基选自三乙基硅烷(TES)；步骤g中对10位羟基进行保护的保护基为三甲基硅烷（TMS）。

3.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述的步骤如下所述

4.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，

Ⅰ.步骤c的反应溶剂为苯，甲苯，二甲苯，三甲苯，四氢呋喃(THF)等非质子溶剂；反应试剂为间叠氮基苯甲酸,二环己基碳二亚胺(DCC)等缩合试剂，或

Ⅱ.步骤c的反应试剂为间叠氮基苯甲酰氯、4-二甲氨基吡啶（DMAP）；反应温度为室温至120°C。

5.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，

步骤d的反应溶剂为乙腈,四氢呋喃（THF）等；反应试剂为吡啶和HF，或者为HCl,H₂SO₄,三氟醋酸等酸性试剂的甲醇、乙醇、丙醇、丁醇溶液，或者为四丁基氟化铵。

6.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，

步骤e的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，四氢呋喃(THF)，丙酮，吡啶，二甲基亚砜(DMSO)等非质子溶剂；反应试剂为底物叔丁基二甲基氯硅烷（TBSCl），三甲基氯硅烷(TMSCl)，三乙基氯硅烷(TESCl)等羟基保护基。

7.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，

步骤f的反应溶剂为甲醇，乙醇，丙醇，丁醇等小于8个碳的伯醇，异丙醇，2-丁醇等小于8个碳的仲醇；反应试剂为水合肼。

8.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，

步骤g的反应溶剂为四氢呋喃（THF）等非质子溶剂，反应试剂为5个当量的N,O-双（三甲基硅烷基）三氟乙酰胺（BSTFA），催化剂为0.1-0.2个当量的双-（三甲基硅基）胺锂(LHMDS)、双-（三甲基硅基）胺钠(NaHMDS)等强碱。

9.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，

步骤h的反应溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷、氯仿等非质子溶剂；反应试剂为丙酸酐或丙酰氯或丙酰溴；催化剂为三乙胺，三丙胺，三异丁基胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶(DMAP)。

10.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤i的反应溶剂为乙腈，四氢呋喃（THF）等；反应试剂为吡啶和HF，或者为HCl,H₂SO₄,三氟醋酸等酸性试剂的甲醇、乙醇、丙醇、丁醇溶液，或者为四丁基氟化铵。