[发明专利]萘普生丁香酚酯药用化合物及制备方法

说明书

技术领域

本发明公开一种萘普生丁香酚酯药用化合物及制备方法，是一种具有解热镇痛及抗菌作用的非甾体抗炎药萘普生与丁香酚成酯的化合物及其制备方法，以及以该化合物为有效药用成分所制成的固体制剂、液体制剂、注射剂、眼用制剂、软膏剂、栓剂、膜剂、气雾剂或外用制剂等剂型的药物制剂，属于医药技术领域。

背景技术

萘普生属非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)，通过抑制前列腺素环氧化酶(COX)，阻止花生四烯酸转化为前列腺素(PGs)从而发挥抗炎、镇痛及解热作用，临床上广泛应用于关节炎、肌腱炎、矫形损伤、感冒发热等多种病症，疗效确切，耐受性好，副作用较少，是目前临床上NSAIDs中较为理想的药品。

与萘普生使用相关的主要不良反应是胃肠道(gastrointestine,GI)反应，最严重的可导致胃肠溃疡及出血。引起G1不良反应的原因主要有以下两方面：首先是萘普生的化学毒性，萘普生为丙酸类NSAIDs,含有的羧酸基团直接刺激胃肠道黏膜，引起G1不良反应。其次是萘普生生物化学方面的毒性。近年来，人们发现COX存在COX-1和COX-2两种异构体，COX-1几乎在所有正常组织中均有表达，与正常细胞的PGs合成有关，这些PGs在胃肠道保护等方面具有重要作用，而COX-2仅在炎症组织中表达。萘普生对COX-1和COX-2的选择性差，在抑制炎症组织中COX-2的同时对正常组织中的COX-1也有抑制作用，口服给药经过胃肠道时阻断了保护性PGs的合成，从而引起G1不良反应。

降低萘普生G1不良反应的潜在有效方案是设计阻断萘普生羧酸的酯类衍生物。该方案不仅能够有效消除由羧酸基团与胃肠道黏膜之间直接接触的化学毒性，并且由于其酯类衍生物不具有抑制COX的能力，对胃肠道保护性PGs合成不会产生影响。

利用天然产物毒副作用小、抗炎活性强的特点，将其与NSAIDs进行拼合形成酯类衍生物，可开发出新型NSAIDs。如文献报道合成了阿司匹林创木酚酯和阿司匹林刺乌宁酯；专利CN1597656公开了布洛芬丁香酚酯；专利CN1640870公开了布洛芬与川芎嗪衍生物成酯的化合物；专利CN101270052A公布了丁香酚阿司匹林酯的化合物；专利CN1410413A公布了萘普生与天然醇生成的萘普生天然醇酯；此外还有文献报道布洛芬与三氮唑核苷（利巴韦林）拼合的酯类化合物体外具有良好的抗病毒活性。

丁香酚即4-烯丙基-2-甲氧基苯酚，是桃金娘科植物丁香干燥花蕾中提取的挥发油中的主要成分，药理作用广泛，具有抑菌、镇痛麻醉、解热、抗氧化、促进透皮吸收等多种药理活性。目前，临床上主要用于口腔医学，对根尖周炎、干槽症、口腔念珠菌病及口腔溃疡等有良好疗效。但由于丁香酚的刺激性和挥发性，在一定程度上限制了其应用。目前，以阿司匹林、布洛芬为原料药的丁香酚酯类的制备与制备方法已申请专利，但以萘普生为原料制备的丁香酚酯类化合物尚未见报道。

发明内容

本发明将提供一种萘普生丁香酚酯药用化合物，在抗炎、镇痛活性优于萘普生，胃肠道毒性明显低于萘普生，是一种更加安全有效的新型NSAIDs。

本发明还公开了萘普生丁香酚酯药用化合物的制备方法，适用于工业化生产。

本发明提供的萘普生丁香酚酯药用化合物，化学名为丙酸，2-(6-甲氧基)萘，2-甲氧基-4-(2-烯丙基)苯酯，分子式为C₂₄H₂₄O₄，分子量为376。具有如下结构如式：

(Ⅰ)

本发明所述的萘普生丁香酚酯药用化合物的制备方法，其特征在于制备路线如下：

   +       →  

（Ⅱ）

 +   →   

                    （Ⅲ）               (Ⅰ)

具体步骤包括：

在装有搅拌器、温度计的250mL三口瓶中，加入10～12g萘普生，溶于二氯甲烷和/或四氢呋喃80～100mL中，用加料漏斗加入草酰氯8～15mL，于冰水浴-5～0℃反应3-5小时，减压蒸出多余的草酰氯,得到萘普生酰氯.