[发明专利]一种Z-3,4,4′,5 -四甲氧基-2′,3′-二羟基二苯乙烯的制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，特别涉及一种Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二羟基二苯乙烯的制备方法及其应用。 

背景技术

研究证实，Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二羟基二苯乙烯（CombretastatinA-1，简称CA1）及其衍生物是一类具有微管蛋白抑制、血管阻断及抗肿瘤活性的化合物，可应用于肿瘤及血管异常增生所导致的疾病的治疗。CA1的结构式如式1所示： 

CA1是从非洲灌木Combretum Caffrum的树皮中分离得到的一种多取代顺式二苯乙烯类化合物。CA1的磷酸酯化前体化合物Combretastatin A-1Prodrug（CA1P）具有很强的抗血管、抗肿瘤作用，其体内活性较第一代血管阻断剂CA4P强8-10倍，被称为第二代血管阻断剂（VDA）。VDA能阻断异常的血管增生，除可用于抗肿瘤外，还可望应用于血管异常增生所导致的疾病如糖尿病视网膜病变、近视性黄斑病变和老年性黄斑病变的治疗。 

目前仅在非洲灌木的树皮中发现CA1的存在。其植物来源高度稀缺，直接从天然植物中提取CA1已不能满足研究开发和临床应用的需求。因此，建立一条简便、高效、绿色的合成路线，必将极大地促进CA1的研究开发和应用，并产生良好的社会和经济效益。 

Pettit等报道以Wittig反应合成CA1，主要得到顺反异构体的混合物（文献：J Nat Prod,1987,50(1):119-131;Anti-cancer Drug Design,2000,15(3):203-16）。Bui和Odlo等分别采用Suzuki和Sonogashira反应合成CA1，顺式选择性较Wittig反应有较大提高（文献：Tetrahedron Letters,2002,43:2839-2841;Tetrahedron Letters,2006,47:1101-1103.），但涉及的中间体如芳基硼酸酯及芳基卤均不易制 备，原料及钯类催化剂价格较昂贵，且需-78℃的低温反应条件。上述合成方法难以获得工业化应用。因此，寻找更为简捷高效的CA1合成方法是十分必要的。 

发明内容

本发明的首要目的在于克服上述现有技术的缺点与不足，提供一种Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二羟基二苯乙烯的制备方法。 

本发明的另一目的在于提供所述的Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二羟基二苯乙烯的制备方法的应用。 

本发明的目的通过以下技术方案实现：一种Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二羟基二苯乙烯的制备方法，包括如下步骤： 

（1）2,3,4-三羟基苯甲醛（式2）与硫酸二甲酯在催化剂及碱的作用下，于10～50℃进行单甲基化反应；接着纯化，得到2,3-二羟基-4-甲氧基苯甲醛（式3）； 

（2）2,3-二羟基-4-甲氧基苯甲醛与溴代异丙烷在碱的作用下于80～90℃发生取代反应；接着纯化，得到2,3-二异丙氧基-4-甲氧基苯甲醛（式4）； 

（3）2,3-二异丙氧基-4-甲氧基苯甲醛与3,4,5-三甲氧基苯乙酸（式5）于110～120℃进行Perkin反应；接着纯化，得到E-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(2′,3′-二异丙氧基-4′-甲氧基苯基)丙烯酸（式6）； 

（4）在催化剂存在的情况下，E-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(2′,3′-二异丙氧基-4′-甲氧基苯基)丙烯酸于190～210℃进行脱羧反应；接着纯化，得到Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二异丙氧基二苯乙烯（式7）； 

（5）Z-3,4,4’,5-四甲氧基-2′,3′-二异丙氧基二苯乙烯（式7）与CH2Cl2混合，于-10～0℃进行去保护反应；接着纯化，得到Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,4′-二羟基二苯乙烯（式1）； 

步骤（1）中： 

所述的催化剂优选为硼砂； 

所述的碱优选为氢氧化钠； 

所述的2,3,4-三羟基苯甲醛与所述的硫酸二甲酯优选按摩尔比1：1～3进行配比； 

所述的催化剂的用量优选为相当于所述的2,3,4-三羟基苯甲醛摩尔数的2～2.5倍； 

所述的碱的用量优选为相当于所述的2,3,4-三羟基苯甲醛摩尔数的2～3倍； 

所述的单甲基化反应的条件优选为于20～30℃反应15～20小时；