[发明专利]盐酸吉西他滨冻干粉针剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于西药制剂技术领域，特别涉及一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

癌症是常见多发病，严重危害着人民的生命和身体健康，由于癌症发病的部位不同，可有各种不同的癌症，如胃癌、食管癌、肺癌、骨癌、皮肤癌、肠癌、胃癌等等。

盐酸吉西他滨(Gemcitabine hydrochloride)是1983年美国Eli Lilly公司合成的一种破坏细胞复制的二氟核苷类抗肿瘤药物。在细胞内可代谢为三磷酸化合物，阻止DNA合成。1995年在瑞典、荷兰、芬兰和南非上市，被批准用于治疗胰腺癌和非小细胞肺癌，现FDA的肿瘤药物咨询委员会已推荐本品用于晚期和转移性非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体肿瘤。吉西他滨是治疗非小细胞肺癌最有效的一线药物之一，也是目前治疗晚期胰腺癌的金标准，它具有作用机制独特、抗瘤谱广、高缓解率、延长生存期和毒性反应低等优点，与其他化疗药物无交叉耐药且毒性反应无叠加等特点。特别是其能有效延长病人的生命，提高病人生存质量。

盐酸吉西他滨的化学名称为(+)2’-脱氧-2’，2’-二氟胞嘧啶盐酸盐，化学结构式为：

盐酸吉西他滨为白色结晶性粉末，在水中溶解，在甲醇中微溶，在乙醇、氯仿和丙酮中几乎不溶。经破坏性试验研究发现，盐酸吉西他滨在光照、酸、碱、高温及氧化条件下均有不同程度的破坏，以氧化破坏降解最为明显，其次是高温和碱破坏，光照及酸破坏降解较小。因此，通过筛选合适的附加剂及用量，从而制备出稳定性较高的盐酸吉西他滨制剂成为人们研究的方向。

CN1352944A公开了一种盐酸吉西他滨的注射液，采用注射用水、乙醇、丙二醇或甘露醇的水溶液作为溶剂，然而盐酸吉西他滨的稳定性差，在水溶液状态下保存极易降解，有关物质迅速增加。

CN101564381A公开了一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂，由盐酸吉西他滨、甘露醇和醋酸钠组成，其中盐酸吉西他滨与甘露醇重量配比是1∶0.5-5，盐酸吉西他滨与醋酸钠重量配比是1∶0.01-0.1。其制备方法为：取甘露醇与醋酸钠，加注射用水溶解，再加入盐酸吉西他滨，搅拌溶解调pH至2.7-3.3之间，定容，经0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装，装盘，冻干，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。然而，该制剂中辅料的用量太大，导致活性成分的含量相对较低，最低可至16.5％，显著降低了单位制剂的疗效。

CN101606947A公开了一种盐酸吉西他滨组合物，由盐酸吉西他滨57份、甘露醇20-50份，醋酸钠适量组成，且采用的冻干方法为将冷冻干燥箱温度降至-42-38℃，放入灌装好的药品，保温3h，开启真空泵，干燥箱内真空度为3-9Pa，缓慢升温至-22-18℃，升温速度为0.3℃/min，保温2h，然后再以0.5℃/min升温至0℃，保温15h，干燥箱温度以1℃/min速度升温至8-12℃，保温3-5h，再以2℃/min速度升温至34-36℃，保温10h，即得。该冻干粉针剂的生产需要按照特定合成及精制工艺制备的盐酸吉西他滨作为原料，限制了该制剂的大规模生产。

CN102144981A公开了一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂及其制备方法。该粉针剂包括盐酸吉西他滨20-30份、甘露醇5-9份、醋酸钠3-10份、乳糖5-9份。其冷冻干燥分预冻阶段、一次干燥阶段及二次干燥阶段3个阶段。该冻干粉针剂虽然具有工艺路线简单，冻干时间短，操作方便的优点，然而由于增加了乳糖作为附加剂，容易在生产中引入残余蛋白和杂糖等有关物质带来的过敏原，制剂的安全性得不到保障。

综上所述，研究开发一种稳定性好、安全性高且利于工业化生产的盐酸吉西他滨冻干粉针剂显得尤为重要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定性好、安全性高且利于工业化生产的盐酸吉西他滨冻干粉针剂。

本发明的具体技术方案如下：

一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂，按重量份数计包含下列物质：

一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂，按重量份数计包含下列物质：

上述冻干粉针剂还包括盐酸溶液或氢氧化钠溶液作为pH调节剂。pH调节剂的用途在于调节溶液的pH，其加入量视溶液所要求达到的pH而定。

所述盐酸溶液或氢氧化钠溶液的浓度为0.1mol/L。

本发明还涉及盐酸吉西他滨冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：