[发明专利]一种制备瑞格列奈的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种成本低且适合工业化生产的制备瑞格列奈的方法。 

背景技术

瑞格列奈的化学名为S(+)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶基苯基)-3-甲基-1-丁基}氨基羰基甲基]苯甲酸，是一种新型的口服降糖药物，能促进胰岛素分泌，具有吸收快、作用时间短的特点，可在II型糖尿病患者中模拟生理性胰岛素分泌，有效控制餐后高血糖，有较高的蛋白结合率，不会在组织中蓄积，安全性良好。瑞格列奈既可以作为一线抗糖尿病药物单独使用，也可以与其他降糖药联合应用增加疗效，为II型糖尿病的治疗提供一种新的手段。 

多种文献报道了瑞格列奈的合成，其路线主要是以式(II)化合物与式(VI)化合物缩合得到化合物(VII)，再经水解得到产物(I)，其工艺流程如下： 

在各种文献报道(如US5312924、US2005/0107614或CN1571769)中，研究人员主要是针对式(II)与式(VI)的缩合工艺进行了研究，以提高收率，降低成本。但不可否认的是，在其使用的重要中间体(VI)的合成中，如文献CN1800139中所报道，反应中需使用超强碱正丁基锂，且在-80℃下进行；在文献CN1500772报道中，反应中需使用超强碱钠氢，且有一反应需在高温150℃下进行；在文献US2004249188报道中，反应需使用剧毒品氰化钠；在文献Organic Process Research Development，6(2)，184-186，2002报道中，反应中需使用正丁基锂、DMPU等危险且昂贵的试剂；在文献WO2001035900报道中，反应中需使用二异丙基氨基锂、DMPU等危险且昂贵的试剂，上述种种方法，不可避免的增加了中间体(VI)的工业化生产的难度和危险性，增加了成本，从而增加了瑞格列奈生产的成本和危险性。 

因此开发一条能解决上述难题的工艺路线具有重要的意义和价值。 CN200710103833.0提供了一条新的制备瑞格列奈的工艺路线，即首先将式(II)化合物与丙二酸二甲酯发生亲核反应，然后与易得的中间体4-碘水杨酸酯(由4-氨基水杨酸二步反应即可得到)缩合，最后经水解，脱羧制得成品，它具有高效、低毒、低危险，操作简单等优点，是一条具有很好工业化前景的工艺路线。 

发明内容

本发明的目的是提供一种制备瑞格列奈的方法，所述方法包括： 

1)在碱存在下，使式(II)所示的(S)-胺与丙二酸二甲酯反应得式(III)所示化合物， 

2)在碱存在下，使式(III)所示化合物与式(IV)所示化合物反应， 

式中，R代表保护基，选自甲基、乙基、叔丁基或苄基； 

3)式(V)所示化合物在碱存在下水解，且碱解温度为50～60℃；然后在酸存在下脱羧制得瑞格列奈。 

本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述制备瑞格列奈的方法，其特点是在步骤1)、2)、3)中所用的碱选自有机碱或无机碱，其中有机碱选自甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾；无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。 

本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述制备瑞格列奈的方法，其特点在于步骤3)中所用的酸选自盐酸、硫酸、硝酸或三氟乙酸。 

在CN200710103833.0的基础上，本发明意外地发现将碱解温度设定为50～60℃可以极大地提高瑞格列奈的产量。 

具体实施方式

为了更详细地说明本发明，给出下述制备实例。但本发明的范围并非限定于此。 

实施例一 

1)：(S)-3-(4-甲基-2-(2-(哌啶-1-基)苯基)戊-2-基氨基)-3-氧丙酸甲酯的制备 

将(S)-3-甲基-2(2-哌啶基苯基)-1-丁胺(12克、0.049摩尔)溶于120毫升甲醇中，搅拌下加入无水碳酸钾(25克)，丙二酸二甲酯(20克、0.15 摩尔)，回流反应6小时，趁热过滤除去固体，母液浓缩干，加乙酸乙酯/正己烷(1∶5)搅拌析晶，过滤，得白色固体：12.5克。 

MP：82-84℃。 

2)：2-乙氧基-4-(3-甲氧基-1-((S)-4-甲基-2-(2-(哌啶-1-基)苯基-2-氨基)-1，3-二氧丙烷-2-基)苯甲酸乙酯的制备