[发明专利]一种用于口服齐墩果酸固体脂质纳米粒制剂及其转运机制

说明书

技术领域该发明提出了一种新的齐墩果酸口服制剂，其特点在于用单硬脂酸甘油酯和硬脂酸为主要材料的齐墩果酸固体脂质纳米粒制剂，提出了优化的制备工艺和处方、其在胃肠道的稳定性、在肠道中吸收部位以及生物利用度的优越性，属于药学中纳米药物技术领域。

背景技术齐墩果酸(oleanolic acid，简称OA)，为齐墩果烷型五环三萜类化合物，化学名为(3β)-3-Hydroxyolean-12-en-28-oic acid，分子式为C₃₀H₄₈O₃，结构式见图1。20世纪70年代以来，齐墩果酸(oleanolic acid，OA)的保肝作用引起人们的广泛关注。在实验研究中发现^[1]，齐墩果酸可使变性坏死的肝组织恢复正常来减轻丙氨酸(ALT)活力下降，肝组织炎症反应减弱，血中丙种球蛋白下降，并能促进肝细胞再生，使坏死区迅速修复，从而抑制发胶原纤维增生，使肝硬变难以形成。有实验^[2]证明OA有直接抑制谷丙转氨酶活性的特点。临床已作为肝病辅助治疗的OTC药物，用于急性化学性肝损伤、慢性肝硬化和肝纤维化^[3]。然而，OA难溶于水，细胞透过性差，生物利用度差，根据生物药分类体系(Biopharmaceutics Classification System，BCS)分类，属于Class IV类药物，大大的限制了其临床应用。目前市场上主要制剂形式有胶囊和分散片。

固体脂质纳米粒(Solid lipid nanoparticle，SLN)是指粒径在10～1000nm之间的固态胶体颗粒，它以固态天然或合成的类脂如卵磷脂、单硬脂酸甘油酯等为载体，将药物包裹或夹嵌于类脂核中制成固体胶粒给药系统，是一种可替代乳剂、脂质体和聚合物纳米粒的新型胶体给药系统。SLN作为口服给药系统时，具备以下优点^[4，5]：(1)制备SLN的脂材均为生物可降解、生理相容性好的天然的或合成的类脂材料，因此SLN具有良好的生理相容性；(2)SLN粒子较小，与胃肠道有较好的粘附性，可以延长药物与吸收部位的接触时间，从而增加吸收机会；(3)SLN将药物包载其中，形成实心粒子，在口服给药时，可以保护不稳定药物，使其免受胃肠道环境的破坏；(4)制备工艺简单易行，适用于工业化生产；(5)避免有机溶剂的残留；(6)SLN具有一定的缓控释及靶向作用。

为解决齐墩果酸(OA)溶解度差及渗透性低等问题，本发明采用以单硬脂酸甘油酯和硬脂酸为主要材料，辅以表面活性剂Tween-80，研制了OA固体脂质纳米粒制剂(OA-SLN)。经大鼠口服灌胃给药后血药动学研究，发现OA-SLN生物利用度得到显著提高。说明OA固体脂质纳米粒在临床上较OA简单制剂如片剂具有更广阔的应用前景。经文献检索，目前没有能够显著提高OA生物利用度的固体脂质纳米粒制剂及其相关转运机制的研究报道。

发明内容

1.该发明的创新点之一是采用两种脂质材料制备齐墩果酸固体脂质纳米粒。

齐墩果酸与单硬脂酸甘油酯具有良好的物理相溶性，其部分溶解度参数之差值最小。但由仅有单硬脂酸甘油酯一种材料制备的OA-SLN易发生凝集聚沉现象，制剂不稳定。为改善制剂稳定性及提高OA载药率，本发明使用两种脂质材料——单硬脂酸甘油酯和硬脂酸来制备OA-SLN。该种处方组成防止了单一晶体的形成，具有晶体缺陷，为药物提供更多的容纳空间。

2.该发明的创新点之二在于提出了OA-SLN的制备工艺。

按优化处方取适量OA，GMS，SA溶于乙醇中作为油相，配制3％Tween-80水溶液作为水相，两相均放置80℃～90℃水浴中恒温，平衡后，在水浴中，1000rpm电动搅拌下，迅速将乙醇溶液滴入至水相中，继续乳化搅拌，使乙醇完全挥发。溶液迅速至于0℃超声水浴固化10min，室温放置即得OA-SLN纳米混悬液。制备的OA-SLN包封率大于90％，载药率为4％～5％，平均粒径为70nm～150nm。

3.该发明的创新点之三在于发现该OA-SLN制剂为固溶体结构，OA以分子形式分散于固体脂质纳米粒组成基质中。

本发明中制备的OA-SLN在TEM观察下粒子形态圆整、分布均匀。X-射线衍射(XRD)和差示扫描量热技术(DSC)检测以及体外释放结果互相验证，共同表明OA药物以分子形式均匀分散在SLN组成基质中，与脂材形成固溶体结构。

4.该发明的创新点之四在于发现该OA-SLN制剂在人工胃液及肠液中具有良好的稳定性，能够维持固体纳米粒形态发挥药效，有利于口服给药。