[发明专利]N-取代苦参烯酸衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本申请涉及一种N-取代苦参烯酸衍生物、其制备方法、包含所述衍生物的药物组合物、使用所述衍生物治疗柯萨奇B病毒所引发的疾病的方法及所述衍生物在制备治疗柯萨奇B病毒所引发的疾病的药物中的用途。

背景技术

柯萨奇病毒是从1948年美国纽约州Coxsackie镇从临床诊断为脊髓灰质炎的患儿粪便中分离出来的一组病毒。它属于小核糖核酸病毒科肠道病毒属。病原体柯萨奇病毒据其生物学特点分为两类：A类和B类。分属肠病毒类的埃克病毒和脊髓灰质炎病毒，现称“微细病毒”。柯萨奇A病毒感染儿童多见，成人感染相对较少。临床表现的主要特点为急性发烧、皮疹。脑膜脑炎伴有Guillain-Barré综合征和急性病毒性心肌病，显性及隐性感染比例达1∶50-100。柯萨奇B病毒感染引起特征性传染性胸肋痛即所谓Bornholm′s病，可合并脑膜脑炎、心肌炎、发烧、Guillain-Ba-rré综合征、肝炎、溶血性贫血和肺炎。CN1303673A中公开了下式的槐果碱作为制备柯萨奇B病毒性心肌炎病因治疗药物的用途及其制法，并且CN101416964A中公开了槐果碱或其可药用盐在制备治疗柯萨奇B病毒引发疾病的药物中的用途。

目前针对柯萨奇病毒没有特效的药物，临床上主要是对症治疗。因此，近年来寻找和开发新类型的治疗柯萨奇B病毒所引发疾病的药物仍是药物研究领域中的一个热点。

发明内容

本发明人通过对苦参烯酸衍生物进行试验，发现了一系列N-取代苦参烯酸衍生物有明显的抗柯萨奇B病毒活性，其中以已知上市药物利巴韦林(RBV)为阳性对照药物，本发明的N-取代苦参烯酸衍生物显示出良好的选择性(参见本文中表1)。该类化合物的抗柯萨奇B病毒活性未曾见报导。对该类化合物的深入研究将有可能发现具有抗柯萨奇B病毒活性的新结构类型。

因此，本发明的第一个方面涉及具有下列通式IA或IB结构的化合物或其可药用盐：

其中：

取代基R：C_1-6烷基、氨基或芳基，其中所述的氨基任选地被C_1-6烷基单或二取代，所述的烷基和芳基任选地被1-3个独立地选自下组的基团取代：羟基、卤素、硝基、氰基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、酰基和酰基氨基；和

通式IA中的双键位置在羧基的α位，通式IB中的双键位置在羧基的β位。

本发明的第二个方面涉及上述通式IA或IB化合物的制备方法。

本发明的第三个方面涉及包含至少一种本发明通式IA或IB化合物以及一种或多种药用载体或赋形剂的药物组合物。

本发明的第四个方面涉及本发明通式IA或IB化合物在制备治疗柯萨奇B病毒所引发的疾病的药物的用途。特别地，所述柯萨奇B病毒为柯萨奇B3病毒。所述疾病为特征性传染性胸肋痛即所谓Bornholm′s病、脑膜脑炎、心肌炎、发烧、Guillain-Ba-rré综合征、肝炎、溶血性贫血或肺炎等。优选地，所述疾病为心肌炎，特别是病毒性心肌炎。

本发明的第五个方面涉及用作治疗柯萨奇B病毒所引发的疾病的药物的本发明通式IA或IB化合物。特别地，所述柯萨奇B病毒为柯萨奇B3病毒。所述疾病为特征性传染性胸肋痛即所谓Bornholm′s病、脑膜脑炎、心肌炎、发烧、Guillain-Ba-rré综合征、肝炎、溶血性贫血或肺炎等。优选地，所述疾病为心肌炎，特别是病毒性心肌炎。

本发明的第六个方面涉及治疗柯萨奇B病毒所引发的疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的本发明通式IA或IB化合物。特别地，所述柯萨奇B病毒为柯萨奇B3病毒。所述疾病为特征性传染性胸肋痛即所谓Bornholm′s病、脑膜脑炎、心肌炎、发烧、Guillain-Ba-rré综合征、肝炎、溶血性贫血或肺炎等。优选地，所述疾病为心肌炎，特别是病毒性心肌炎。

取代基定义

本文中使用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃基，具有1-6个碳原子(即C_1-6烷基)，优选具有1-4或1-3个碳原子。“烷基”的典型实例包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，正戊基，新戊基，正己基，2-甲基戊基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基等。

本文所用的术语“氨基”是指基团-NH₂。