[发明专利]多元酚磷酰胺衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及多元酚磷酰胺衍生物及其制备方法与作为抗癌药的应用。 

背景技术

氮芥是一种无结构专一性的抗肿瘤基团，无论是游离的还是与各种载体相连，都具有抗肿瘤作用。由于目前使用的多种氮芥类抗肿瘤药物仍存在毒性大、选择性差等缺点，高效低毒的新型氮芥类抗肿瘤药物一直是国际上的一个研究热点；而寻找氮芥的各类新型载体，以改善其在体内的吸收、分布等药代动力学性质是发现新型氮芥药物一个重要的途径。文献报道了开链的磷酰胺前药具有较好的抗固体瘤作用和较小的毒性（J. Med. Chem. 2000, 43, 2258-2265；J. Med. Chem. 2001, 44, 74-77），代表性结构如下（图1）： 

据报道，多元酚酸和多元酚醇具有很好的抗癌、抗氧化、保肝等药理活性，且不影响正常细胞。本发明人将多元酚酸或多元酚醇与氮芥类药物有效基团进行拼合，得到了一类抗癌效果较好、毒性较小的多元酚磷二酰胺衍生物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种多元酚磷酰胺衍生物，其具有良好的抗癌活性，并且毒性较低。 

本发明的另一目的在于提供上述多元酚磷酰胺衍生物的制备方法。 

本发明的再一目的在于提供上述多元酚磷酰胺衍生物的用途。 

以下对本发明进行详细描述。 

本发明提供以下通式（I）的多元酚磷酰胺衍生物或其药学可接受的盐。结构如下（图2）： 

图2 多元酚磷二酰胺衍生物通式（I）

式中，R₁, R₂, R₃为各自独立的H、OH、OCH₃、OAc和其他烷氧基；n为0或1。

本发明通式（I）化合物包括其立体异构体和互变异构体。 

本发明还提供了上述通式（I）化合物的制备方法，步骤包括（图3） 

图3 多元酚磷酰胺衍生物合成路线

本发明的多元酚磷酰胺衍生物有显著的抗癌作用和较低毒性。

通过以下实施例进一步举例说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。 

具体实施方式

实施例1 

[（3,4-二甲氧基）苄基] - [[（3,4-二甲氧基）苯基]羰基]哌嗪基-N,N-双（2-氯乙基）氨基磷酸酯 (1) 的制备（图4）：

图4 化合物（1）的结构

氮气保护下，在反应器中加入二氯甲烷20mL、3，4-二甲氧基苄醇1.68g (10mmol)，冷却至0℃，加入PCl₃ 1.49g (11mmol)和Et₃N 1.01g (10mmol)，搅拌反应30分钟，然后加入[（3,4-二甲氧基）苯基]羰基]哌嗪2.50g (10mmol)，保温反应90分钟，再加入氮芥盐酸盐1.77g (10mmol)和Et₃N 1.51 g (15mmol)，继续保温反应90分钟，自然升至室温，反应30分钟。然后再冷却至-20℃，加入5.2mol/L的过氧叔丁醇的癸烷溶液1.9mL (10mmol)，反应1.5小时，用适量饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，硅胶层析柱纯化，制备[[（3-甲氧基-4-羟基）苯基] 丙烯基]-[[（3,4-二甲氧基）苯基]羰基]哌嗪基-N,N-双（2-氯乙基）氨基磷酸酯(1)；

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ (ppm) 2.78-2.88 (m, 8H, CH₂), 3.42-3.51(m, 8H, CH₂), 3.85 (s, 12H, OCH₃), 5.27 (m, 2H, CH₂), 6.52-7.64 (m, 6H, Ar-H). Anal Calcd for C₂₆H₃₆Cl₂N₃O₇P : C, 51.66; H, 6.00; N, 6.95. Found: C, 51.60; H, 6.01; N, 6.94。

实施例2