[发明专利]黄腐酚在制备抑制破骨细胞分化和蚀骨功能的预防和/或治疗药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物应用技术领域，涉及啤酒花提取物黄腐酚在制备抑制破骨细胞分化和蚀骨功能的预防和/或治疗药物中的应用，黄腐酚作为破骨细胞分化及骨吸收过程的抑制剂，可用于制备预防和治疗骨质疏松、类风湿性关节炎、牙周炎、多发性骨髓瘤、癌症骨转移等疾病的药物。

背景技术

破骨细胞首先是由 kolliker 于 1873 年发现，破骨细胞主要位于骨膜的下表面和骨内膜的表面，是起源于造血干细胞的多核细胞。破骨细胞目前被认为是体内执行骨吸收的唯一细胞，其主要功能就是吸附在矿化的骨基质中，行使骨吸收。 

已有大量研究表明，破骨细胞功能的紊乱会导致骨重塑的不平衡，从而引发各种骨疾病。例如，当破骨细胞的吸收作用过盛时，会导致骨质疏松、类风湿关节炎、牙周病、多发性骨髓瘤及转移癌症等许多骨骼相关疾病。骨质疏松症是最常见的代谢性骨病,破骨细胞骨吸收能力过于旺盛时，会导致其骨量减少和骨结构塌陷，使得骨脆性增加，从而引发骨折的风险（Nat Rev Rheumatol 7:631-8）；类风湿性关节炎是一种慢性、炎症性、自身免疫性疾病，破骨细胞在炎性细胞因子的刺激下，大量活化从而导致关节剧烈受损（Nat Rev Immunol. 7:429-42）；在原发性和转移的骨肿瘤中，肿瘤细胞分泌细胞因子，强烈刺激破骨细胞活性，导致骨质丢失，另一方面，骨质溶解后释放的细胞因子又可以进一步促进肿瘤细胞的生长，肿瘤细胞又能刺激破骨细胞活化，从而导致了恶性循环（N Engl J Med 350:1655-64）；在牙周病中，同样表现为慢性炎症导致破骨细胞活化，从而导致牙组织破坏（Periodontol 53:55-69）。所以，充分利用破骨细胞的生物学特性，开发抑制破骨细胞形成、分化及功能的药物，已被证明为防治骨相关疾病的较好策略（J Bone Miner Res 26:644-56）。

本发明中使用的化合物黄腐酚（Xanthohumol，简称XN）主要是啤酒花中的提取物。啤酒花属于桑科葎草属多年生草本植物，是酿造啤酒的主要原料之一，也是一种使用历史悠久的药食同源植物，酒花中含有树脂，酒花油，多酚，黄酮等多种药理成分，具有抗菌，镇静，治疗结核，神经衰弱，麻风等药理功能。黄腐酚由酒花蛇麻腺分泌产生，目前发现仅存在于酒花中，为酒花异戊二烯基黄酮，是酒花中主要的黄酮类物质之一，占酒花干重的0.1%-1%。基于黄腐酚为酒花所特有，是酒花黄酮的主要成分，并且已有的研究表明，黄腐酚具有抗肿瘤，抗炎症等活性。因此，本发明主要阐述黄腐酚抑制破骨细胞分化从而抑制骨吸收功能的机制研究。

发明内容

本发明人利用细胞生物学和破骨细胞相关文献查阅等方法，通过初步细胞模型筛选，发现啤酒花提取物黄腐酚能够显著抑制破骨细胞的分化及功能。本发明经过多种细胞模型验证，通过多种分子生物学手段，获得黄腐酚对于破骨细胞分化抑制效果的实验证据，首次提出黄腐酚在制备抑制破骨细胞分化以及破骨细胞活性增加导致的相关疾病的药物中的用途。

本发明的目的是，黄腐酚在制备抑制破骨细胞分化及破骨细胞活性异常相关疾病的治疗和/或预防药物中的应用。尤其是在制备骨质疏松症、类风湿性关节炎、牙周炎、多发性骨髓瘤以及癌症骨转移造成的骨破坏等破骨细胞活性异常中的应用。

本发明提出了如结构式(1)所示的黄腐酚在制备抑制破骨细胞分化和蚀骨功能的预防和/或治疗药物中的应用。

本发明中，所述抑制破骨细胞分化和蚀骨功能药物可抑制破骨细胞分化。

本发明中，所述抑制破骨细胞分化药物可抑制生理病变组织中破骨细胞活化和功能。

本发明中，所述药物用于预防和/或治疗骨质疏松症、类风湿性关节炎、牙周炎、多发性骨髓瘤、癌症骨转移造成的骨破坏。

本发明中，黄腐酚既可作为抗骨质疏松、类风湿性关节炎、牙周炎、多发性骨髓瘤、癌症骨转移药物单独使用，也可以和其他药物联合使用。

本发明的实验表明，啤酒花提取物黄腐酚能够抑制小鼠破骨前体细胞向成熟破骨细胞分化，也能够显著地抑制小鼠细胞系RAW264.7细胞向破骨细胞的分化。同时研究发现，黄腐酚能够抑制成熟破骨细胞肌动蛋白环（actin-ring）的形成，及抑制破骨细胞对骨片的蚀骨能力。并且，本发明发现黄腐酚主要是通过抑制RANKL诱导的破骨细胞分化相关基因的表达。本发明将黄腐酚与用载体、稀释剂、赋形剂或辅剂等药学可接受成份配伍制备得到的组合物，对破骨细胞分化和蚀骨功能均具有类似的抑制作用。

附图说明