[发明专利]一种二氢化茚酰胺化合物晶型、制备方法及其用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种二氢化茚酰胺化合物的新晶型、制备方法及其药用用途等。

背景技术

蛋白酪氨酸激酶(PTK)是在正常和异常增殖过程中起重要作用的癌蛋白和原癌蛋白家族中的成员，是一种能选择性地使不同底物的酪氨酸残基磷酸化的一种酶，它们催化ATP的γ-磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使酚羟基磷酸化。蛋白酪氨酸激酶分为受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)，非受体酪氨酸激酶(nrPTK)以及IR和Janus激酶等。RTK包括胞外配体区、跨膜区和胞内活性区，nrPTKs是一种胞浆蛋白，一般没有细胞膜外结构域，nrPTKs现已经确认的约有30种，分为10大家族。与细胞生存和增殖相关的nrPTKs主要有Abl、Src激酶家族(如Src、Fyn、Yes、Blk、Yrk、Lck、Lyn和Csk等)以及其他酪氨酸激酶如Jak、FAK、Ack、Fes、Rak和Brk等。它们的主要生物学功能是介导细胞内的信号转导。nrPTKs在细胞增殖、分化和死亡调控中起不同的作用，有些广泛表达，有些则只在特异组织中表达。在肿瘤组织中nrPTKs常被激活，再激活下游的信号转导途径，促进细胞增殖、抵抗细胞凋亡，促使肿瘤的发生和发展。目前，国外的制药公司已经研制出来数十种针对酪氨酸激酶的靶向抗癌药，例如格列卫(gleevec)，易瑞沙(iressa)，特罗凯(tarceva)，和索坦(sutent)等，它们对特定酪氨酸激酶高表达型肿瘤疗效确切，毒副作用比经典的抗癌药小。

专利WO2010072166公开了全新一代的酪氨酸蛋白激酶抑制剂：二氢化茚酰胺类化合物，说明书实施例16公开了(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2，3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐的合成方法，得到了目的化合物，但该实施例并没有针对化合物晶型进行任何研究。

发明内容

基于上述原因，本申请人通过稳定性试验、药效学试验等，对化合物(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2，3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐的晶型进行研究，确定了一种新的晶型，该晶型具有稳定性好、易于加工、适合工业化生产等优点，药效学试验表明，本发明晶型具有更好的药理作用。

本发明通过下述方案实现的。

一种结晶形式的式I化合物：

上述所述化合物，优选晶体X-粉末衍射图谱中相对强度超过50％的2θ角，所述相对强度以图谱中最强谱线百分数表示：

上述所述化合物，优选晶体晶体X-粉末衍射图谱中相对强度超过40％的2θ角，所述相对强度以图谱中最强谱线百分数表示：

上述所述化合物，优选晶体晶体X-粉末衍射图谱中相对强度超过30％的2θ角，所述相对强度以图谱中最强谱线百分数表示：

上述所述化合物，优选晶体X-粉末衍射图谱中相对强度超过20％的2θ角，所述相对强度以图谱中最强谱线百分数表示：

上述2θ角因为检测仪器、检测环境、检测人员操作等原因，允许具有±0.5度的误差，同理，上述相对强度允许具有±5％的误差。

上述所述晶体在差示扫描量法热分析图中，峰值温度203-205℃。

上述所述晶体KBr压片-透射法测定红外光谱具有下列吸收：3415.7cm^-1，3016.7cm^-1，2564.2cm^-1，1637.7cm^-1，1578.3cm^-1，1493.1cm^-1，1452.8cm^-1，1420.8cm^-1，1292.8cm^-1，945.9cm^-1，756.7cm^-1。上述红外光谱数据因为检测仪器、检测环境、检测人员操作等原因，允许具有±10的误差。

上述化合物优选至少包含95％重量的结晶化合物。

上述化合物优选至少包含99％重量的结晶化合物。

上述化合物优选至少包含99.5％重量的结晶化合物。