[发明专利]盐酸奥扎格雷脂质体固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸奥扎格雷的新制剂，具体涉及盐酸奥扎格雷脂质体及其固体制剂和制法，属于医药技术领域。

背景技术

近年来，脑血栓、心肌梗死、周围动脉血栓、深静脉血栓、肺栓塞等一系列血栓栓塞疾病严重威胁着人类健康。据统计，其导致的死亡已达全球总死亡人数的51％。因此，血栓，这个血管中的幽灵，为专科医生共同的对手，已成为人类健康最大的敌人。血栓栓塞性疾病的表现从头到足都有。脑血管血栓可使患者出现一侧肢体功能障碍，即偏瘫、失语、视觉和感觉障碍、昏迷，可致残、致死。心脏血管的血栓形成，即冠状动脉血栓形成，可导致严重的心绞痛，甚至心肌梗死，每个血栓病人都需要进行抗血栓治疗治疗，抗血栓药物市场巨大。

盐酸奥扎格雷(Ozagrel)由日本小野药品公司和奇塞药品公司开发和上市的，它的化学名称为：反式-3-[4-(1H-咪唑-1-甲基)苯基]-2-丙烯酸盐酸盐，分子式：C₁₃H₁₂N₂O₂·HCl，分子量：264.71，结构式如下：

本品为血栓素合成酶抑制剂，能抑制TXA₂生成，因而具有抗血小板聚积和扩张血管作用。动物实验表现，静脉给药能降低血浆TXB₂水平，Keto-PGF12/TXB₂比值下降，对不同诱导剂所致血小板聚集均有抑制作用，对大鼠中脑动脉引起的脑梗塞有预防作用。TXA₂能参与许多循环系统疾病，如不稳定型心绞痛、冠脉痉挛和心肌梗塞等。TXA₂是连锁性的、即血小板和血管壁产生TXA₂，然后激活或其它血小板，并刺激血管壁产生更多的TXA₂。TXA₂能提高血小板膜的通透性，使其易于进入细胞，从而造成急性心肌缺血，所以TXA₂是许多缺血、缺氧和血栓性疾病的一个重要的潜在性病理介质。抑制TXA₂合成酶的生成，在治疗心血管系统疾病方面具有一定的价值，特别对一些循环性休克(失血性休克、内毒素性休克和创伤性休克)、急性心肌缺血和心脏猝死等地治疗尤为独特，因此人们十分关注。盐酸奥扎格雷是一种高选择性的TXA₂合成酶抑制剂，能降低体内TXA₂浓度，促进PG12的生成，从而抑制血小板聚集及血栓形成。能迅速改变脑梗死患者的血液流变指标，降低血粘度，使已聚集的血小板解聚，促进血栓溶解，以达到改善微循环，减轻神经功能的损害程度。大量的临床研究表明盐酸奥扎格雷确实是一个治疗急性血栓性脑梗塞和脑梗塞所伴随的运动障碍，及改善蛛网膜下腔出血手术后的脑血管痉挛收缩和并发脑缺血症状方面的有效药物。因此，盐酸奥扎格雷的研制开发，将为我国提供一个新的特色的治疗急性血栓性脑梗塞和脑梗塞所伴随的运动障碍，及改善蛛网膜下腔出血手术后的脑血管痉挛收缩和并发脑缺血症状的优良药物。目前国内外上市药中有盐酸奥扎格雷普通压制片，然而这种剂型却存在以下问题：由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂服用后均存在着溶散时间长、溶出度低、吸收较差、服药次数多、释药不可控，生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果，所以其生物利用度较低。

奥扎格雷在水中的溶解度较小，因此，本领域通常将其制成钠盐(即奥扎格雷钠，英文名：sodium ozagrel)，以提高其水溶性，但是，当将其制成钠盐后，其在水溶液中的稳定性下降(参见JP2001316265)。目前，奥扎格雷在市场上销售的主要是奥扎格雷钠的注射液，但由于钠盐的稳定性问题及注射剂本身的特征，这种钠盐制剂在贮存过程中可部分异构化，转为顺式咪唑甲基肉桂酸，或者出现奥扎格雷二聚体以及其他不溶性物质，不仅贮存时间较短，运输上很不方便，还有可能给临床用药带来其它潜在的问题。由于奥扎格雷钠口服给药时生物利用度较低，另外本品水溶液不稳定，遇光易分解，使其临床应用进一步受到限制。

现有技术中还有一些关于盐酸奥扎格雷制剂技术的报道。例如，专利文献US006028094A公开了一种与盐酸奥扎格雷结合使用的药物，用于治疗高渗病人由于使用血栓素受体拮抗剂引起的干咳抑制剂。专利文献JP2000355551A公开了一种盐酸奥扎格雷和其他白三烯转换酶抑制剂组合药物及其制备方法，其由盐酸奥扎格雷和别的抗血栓药物组成，虽然提高了协同作用，但是常规制法使其使用不方便，生物利用度低。专利文献JP2002162275A公开了一种制备盐酸奥扎格雷的精制方法，其通过特定的装置来制备纯度较高的盐酸奥扎格雷。