[发明专利]米诺膦酸脂质体固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及米诺膦酸的一种新的固体制剂，具体涉及米诺膦酸脂质体固体制剂及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

米诺膦酸(Clopidogrel Bisulfate)，由日本山之内制药公司研制，2002年在日本开发上市，并将市场开发授权予日本小野制药公司。2009年1月Astellas和小野公司原研的米诺膦酸片剂(商品名Bonoteo/Recalbon)，首次在日本获批准，是用于治疗骨质疏松的第3代氮杂芳基双膦酸盐衍生物。米诺膦酸的化学名称为：1-羟基-2-[咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基]亚乙基)双膦酸一水合物，分子式：C₉H₁₂N₂O₇P₂·H₂O，分子量：340.16，结构式如下：

WHO统计表明，目前世界范围内骨质疏松症(Osteoporosis，OP)患者总数超过2亿人，其中仅美国、西欧和日本就有7500多万人，每年花在治疗和住院上的费用高达250亿美元，其平均年增长率超过10％。骨质疏松症被公认为仅次于心血管疾病的第二大健康杀手。骨质疏松症的主要危险结果是易致骨折，像高血压病控制不好易致中风一样，骨质疏松症在西方发展国家的妇女中发生率高，在美国约有2500万患者，每年约有150万患者并发骨折，约20％的骨折患者在1年内因并发肺栓塞、肺炎而死亡，在妇女骨质疏松性骨折而致的死亡率超过乳房癌、宫颈癌和子宫体癌的总和，半数髋部骨折的存活者失去独立生活的能力，约20％的患者只能生活在护理院中。骨质疏松和骨折发生率明显的存在着种族和地区差异，非洲妇女骨量低于欧美白人妇女，但骨折发生率却低于白人。随着社会人口老龄化，世界各国骨质疏松的发病率还会增加，预计至2050年全球将有50％发生在亚洲国家。

据统计，我国60岁以上老人有2亿多，已进入老龄化社会。其中60～70岁的老人有1/3患骨质疏松症，80岁以上的女性患有该病的更多，占到2/3。目前，我国骨质疏松症患者约为9000万，占总人口的7％，其中3/4为女性。这是因为正常人在骨量达到峰值后(30～40岁)，旧骨质排除的速度比新骨质形成的速度要快，骨质开始自然流失；而对于妇女来说，由于绝经之后，人体不再产生有助于骨骼强壮的雌性激素，所以骨质损耗会更快，极易发生骨质疏松症。2002年中国五大行政区5593例40岁以上中老年人群骨质疏松症调查显示，总患病率为16.1％，其中男性11.5％，女性19.9％。在我国老年人的骨质疏松的发生率虽无确切的报告，但从上海市的调查结果显示，男性为13.4％，女性为40.1％，60岁以上老人中，男性为14.6％，女性为61.8％，女性远远超过男性。在老年人中，骨折的流行病学显示城市老年女性发生率高达19.6％，其次是城市男性12.4％，农村女性8.8％，农村男性3.4％。

在国外临床应用的主要药物中，双膦酸盐在市场中的比例约为35％，雌激素及其受体调节剂为52％，两大类产品占据了骨质疏松用药的大半江山，降钙素和维生素D活性代谢物则占据了11％的份额。

目前治疗和防治骨质疏松症的药物主要有钙制剂、二膦酸盐类、雌激素、雄激素、维生素D类、降钙素及激素替代疗法等，市场竞争激烈。过去被认为是重要预防手段的HRT(激素替代治疗)已由于其增加乳腺癌和其他疾病的风险而不再被推荐长期使用。而抗吸收药二膦酸盐已成为骨质疏松治疗的黄金标准，尤其对有高度骨折风险的人。研究显示，双膦酸盐类药物是骨质疏松治疗药物中研究最全面、疗效最确切、应用面最广的品种。它不仅能显著降低过高的骨转换率，明显提高骨量，改善骨质量，还能有效降低包括脊柱椎体、髋部和四肢的骨折及再骨折的发生率。由于它能减少各种原因引起的骨吸收，因此被用来预防和治疗原发性骨质疏松症(老龄和绝经后)、制动引起的骨质疏松、骨肿瘤、成骨不全、骨纤维发育不良、炎性骨病等，还可用于糖皮质激素、甲状腺素及肝素等引起的继发性骨质疏松。另外，双膦酸盐还是恶性肿瘤及佩吉特骨病引起的高钙血症的一线治疗药物。

米诺膦酸是一种新型杂环双膦酸类化合物，用于治疗骨质疏松症以及由骨质疏松症和恶性肿瘤引起的骨溶解，通过抑制破骨细胞内焦磷酸法呢酯(EPP)合成酶活性，抑制破骨细胞的骨吸收，降低骨转换，起到防治骨疏松的效果，其抑制骨吸收活性分别是阿仑膦酸和帕米膦酸的10倍和100倍。由于它的临床前特性特别优良，它被选为骨质疏松治疗药和乳腺和肺癌骨代谢治疗药以及多发性骨髓瘤(multiple myeloma)治疗药进一步开发。