[发明专利]槲皮素-3-O-酰基酯及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于约物化学技术领域，具体地说，涉及到槲皮素衍生物的合成方法。 

背景技术

槲皮素(Quercetin)化学名为3，5，7，3′，4′-五羟基黄酮，属黄酮醇类化合物，存在于多种植物的花、叶和果实中。如存在于洋葱、辣椒、苹果、葡萄等食用蔬菜和水果中；许多中草药如槐米、金荞麦、蒲公英等都含有槲皮素(Agnes W.Boots，Guido R.M.M.Haenen，Aalt Bast.，European Journal of Pharmacology，2008，585：325-337；Bushra Sultana，Farooq Anwar.，Food Chemistry，2008，108：879-884.)。研究表明，槲皮素具有降血压、降胆固醇、降血脂、抗衰老、抗病毒、抗菌等作用。并且具有较强的抗氧化和自由基清除功能，它能有效地阻止环境中致癌物在人体内的活化成为最终的致癌物，加快致癌物在人体内的降解，并促进其排出；还能诱导肿瘤细胞的分化，促进肿瘤细胞的凋亡(Jan  Moskaug，Harald Carlsen，Mari Myhrstad，et al，Mechanisms of Ageing and Development，2004，125：315-324；Trevor M.Kitson，Kathryn E.Kitson.，Biochimica et Biophysica Acta，2000，1481：247-254.)。但是由于其较低的生物利用度，使其应用受到一定限制。 

近年来，以槲皮素为先导化合物，对其做结构修饰得到各种衍生物，通过活性筛选可以得到一些活性以及约代动力学性质都比槲皮素好的化合物。佘戟等(中国药物化学杂志，1998，8：287-289.)制备了槲皮素-7-硫酸酯钠和槲皮素-7，4′-二硫酸酯二钠两种水溶性的化合物。伍贤学等(Letters in Organic Chemistry，2005，2：535-538.)从非极性疏水性L-氨基酸出发，对槲皮素7位做修饰，制备了一系列的7-槲皮素氨基酸氨基甲酸酯。彭游等(CN，200810060140.2[P].2008-03-07；The pharmaceutical Society of Japan，2008，128：1845-1849.)对槲皮素5位做修饰，合成了5-苯磺酰氧基槲皮素并中请了专利，该法提高了槲皮素类化合物的生理活性，改善了溶解性。Maripaina Natoli等(J.Org.Chem.1992，57：5776-5778，Maria Teresa Gatto，Serena Falcocchio，Eleonora Grippa，etal，Bioorganic&Medicinal Chemistry，2002，10：269-272.Lucia Montenegro，Claudia Carbone，Claudio Maniscalco，et al，International Journal of Pharmaceutics，2007，2：257-262.)通过酶催化法，选择性合成了一系列3-O-槲皮素酯，并且发现它们具有较好的抗氧化性和光保护性。但是该方法需要的酶价格昂贵，且不利于规模化生产，反应条件要求苛刻。He Huang等(European Journal of Medicinal Chemistry，2009，44：1982-1988)合成了槲皮素-3-O-氨基酸酯，并发现它可以成为一种新型的酪氨酸激酶抑制剂。然而这些文献没有提供有关抗肿瘤的活性。PJ.Mulholland等(Annals of Oncology，2001，12：245-248.)合成了3′-(N-羧甲基)氨基甲酰基-3，4′，5，7-四羟基黄酮(QC12)，虽然研究发现其水溶性增大，可以作为一种潜在的抗癌药物，但是其稳定性很差，以至于在血液中的半衰期小于半小时。而Mi Young Kim等(J.Med.Chem.，2010，53：8597-8607.)认为槲皮素的氧化降解和代谢易发生在3-OH和7-OH，如果在该位点接上一些合适的基团将有利于提高槲皮素的生物利用度。 

而前体约物对于吸收过程中的二级代谢可以起到很好的抵制作用，从而有利于提高药物的生物利用度(Lucia Biasutto，etal，J.Med.Chem.2007，50：241-253.)。因此，选择性在槲皮素3-OH修饰，合成3-O-槲皮素酯将有可能改进槲皮素的生物利用度及其抗肿瘤活性。 

发明内容

本发明的目的是提供一种槲皮素衍生物的修饰方法以及合成路线。