[发明专利]一种介孔二氧化钛及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种具有高度生物兼容性和结构可控的介孔二氧化钛、制备方法及其作为难溶性药物载体的应用。 

背景技术

口服制剂由于顺应性强、安全、方便等优点，易被病人接受和采用，是目前大多数药物的首选给药途径。然而，在收录药品最多的美国药典中有1/3以上的药物是水难溶性的药物；同时在创新药物研究中，约有40%药物为水难溶性药物，这些药物由于水溶性差, 胃肠道溶出困难, 极大的影响了其口服生物利用度。尤其是生物药剂学分类中的Ⅱ类药物，即难溶解易吸收的药物，口服应用时溶解速度就成为影响其口服生物利用度的主要因素。因此要使难溶性药物最大限度地发挥药效，如何采用新技术来提高该类药物的溶解度和生物利用度，是新药创制和现有药物功效改善亟需解决的重大科学问题。 

二氧化钛由于其具有高度的生物兼容性、化学稳定性、无毒和较宽的价带能级等特点，被广泛的应用于医药、环境、以及光化学等各个领域。在药剂学中二氧化钛主要作为遮光剂和埋置剂而被使用。然而作为难溶性药物载体，用于提高难溶性药物的溶出度和生物利用度的研究未见相关报道，介孔二氧化钛作为药物载体的研究对于开发新型的药物辅料具有深远的意义。 

发明内容

本发明的目的是： 

1、提供一种具有高度生物兼容性和结构可控的介孔二氧化钛；

2、提供一种制备介孔二氧化钛的新方法；

3、提供介孔二氧化钛作为难溶性药物载体方面的应用；

4、提供了一种适用于难溶性药物的介孔二氧化钛给药体系。

本发明所提供的介孔二氧化钛粒径均一，尺寸在纳米级别，孔径在2-30nm，颗粒半径在50-150nm，比表面积在100-500m²/g之间。合成步骤如下： 

取一定量质量浓度为95%的钛酸异丙酯和双蒸水，滴加到适量的无水乙醇中，搅拌1-2小时使溶液充分反应。静置24-48h，离心收集沉淀物，干燥，即得介孔二氧化钛。

制备介孔二氧化钛另一种方法是：取适量的表面活性剂加入无水乙醇中，搅拌至表面活性剂完全溶解。取一定量质量浓度为95%的的钛酸异丙酯和双蒸水，滴加到表面活性剂和无水乙醇溶液中。搅拌1-2h使溶液充分反应。静置24-48h，离心收集沉淀物，干燥，400-500℃高温煅烧4-6h除去表面活性剂得到介孔二氧化钛，或者采取离心萃取的方法除去表面活性剂得到介孔二氧化钛。 

所述的表面活性剂优选普朗尼克F127或十六烷基胺HAD，F127的用量为12～20克之间，优选16g，十六烷基胺HAD用量2～6克之间，优选4g；所述离心萃取的方法优选采用无水乙醇60℃反复清洗6～9次。 

以上两种制备方法中：钛酸异丙酯和双蒸水的体积比为2.5:1～3.5:1，优选钛酸异丙酯和双蒸水体积比为2.9:1。 

为了控制二氧化钛纳米颗粒的直径，还可加入少量的0.1mol/L氯化钾溶液，钛酸异丙酯和氯化钾的体积比5:1～6:1；优选钛酸异丙酯和氯化钾的体积比为5.8:1。 

本发明制备出的介孔二氧化钛具有较低的密度、较高的比表面积和均一的孔径结构，而且通过控制处方和工艺条件可以得到具有不同比表面积和孔径的介孔二氧化钛。具体形貌见附图说明中的图1和图2。 

此种结构的优势在于：（1）纳米孔道能够控制药物粒子在纳米尺寸，提高药物的比表面积及分散性，载药后可使药物从结晶态转变为非结晶态或无定形，从而提高其溶解度和溶出速率；（2）制备的二氧化钛纳米粒具有彼此相连的孔道结构，这一结构可以有效的降低药物从孔道释放时的孔道阻力从而提高药物的溶出速率；（3）本发明的介孔二氧化钛不仅含有较大的比表面积同时又有良好的球状形貌，这大大增加了该材料的载药量；（4）二氧化钛具有良好的化学稳定和生理相容性，在体内不会被胃肠道的酶降解，在体内消化过程中可以保持原有的形貌和孔道结构；（5）二氧化钛内部孔道结构的可控性和表面可修饰性可以有效的控制药物在载体内的存在形态以及释放行为。本发明制备的介孔二氧化钛适于作为难溶性药物载体。 

本发明还提供了一种适用于难溶性药物的介孔二氧化钛给药体系，在给药体系中药物全部以无定形或主要以无定形的形式存在。 

所述难溶性药物是指具有较低水溶性和较高的脂溶性的生物活性物质，属生物药剂学分类系统（biopharmaceutics classification system，BCS） 类药物，其特征是，水溶性差，溶出速率低，跨膜转运好，口服生物利用度低。