[发明专利]一种4-乙氧基-1,3-苯二甲酰胺类化合物及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明涉及抗血小板聚集药物的制备，特别是一种4-乙氧基-1，3-苯二甲酰胺类化合物及其制备和应用。 

背景技术

血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节，血小板的粘附、聚集和释放反应导致血栓形成。抗血小板聚集药物是指可抑制血小板的粘附和聚集功能，阻抑血栓形成的药物，因此在治疗血栓病中发挥重要作用。口服抗血小板药物是目前最常处方的长期预防疗法。 

为了发现更有效和更广谱的抗血小板聚集新药，本发明在以往工作基础上，对4-乙氧基-1，3-苯二甲酰胺类化合物进行了设计合成和体外抗血小板聚集活性研究。阿司匹林是一种被广泛使用的抗血小板聚集药物，由于较大的胃肠道副作用，对阿司匹林的结构改造一直在进行。本研究在结构设计方面，参考了抗血小板聚集药物阿司匹林及阿司匹林的衍生药物水杨酸酰胺和双水杨酯的结构： 

保留了阿司匹林酚羟基上的氢被取代特征，保留了双水杨酯和水杨酸酰胺结构中的烷氧基特征，尤其保留了乙氧基和酰胺特征特征，设计合成出4-乙氧基-1，3-苯二甲酰胺类化合物。此外，采用Born比浊法，对制得的目标化合物进行的体外抗血小板聚集活性研究。药理试验结果表明，各化合物均具有不同程度的抗血小板聚集活性，其中有九个化合物PN314、PN315、PN321、PN382、PN385、PN388、PN389、PN393和PN394具有很高的抗血小板聚集活性，高于阳性对照药阿司匹 林，具有开发为新的抗血小板聚集药物的前景。 

目前尚无关于本发明的4-乙氧基-1，3-苯二甲酰胺类化合物专利报道；也未见有关本发明的4-乙氧基-1，3-苯二甲酰胺类化合物相关文献报道。 

发明内容

本发明的主要目的在于克服现有同类药品无法满足临床日益增长的需求之缺点，提供一种新的具有抗血小板聚集药物前景的4-乙氧基-1，3-苯二甲酰胺类化合物及其制备，为研制新的抗血小板聚集药物和丰富临床用药品种做出贡献。 

本发明的技术方案： 

一种4-乙氧基-1，3-苯二甲酰胺类化合物，其结构通式为： 

结构通式中：取代基R为苯基、2-苯乙基、2-碘苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-硝基苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-甲氧甲酰苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氨磺酰基苯基、2，3-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，6-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-三氟甲基-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基或3，4-二甲氧苯基。 

所述目标化合物的代号、取代基R结构和胺类化合物名称汇总为下表。 

一种所述4-乙氧基-1，3-苯二甲酰胺类化合物的制备方法，将芳胺、4-乙氧基-1，3-苯二甲酰氯、碱与溶剂混合，其混合的方式为将芳胺溶于溶剂中，加入碱然后加入4-乙氧基-1，3-苯二甲酰氯、或将4-乙氧基-1，3-苯二甲酰氯溶于溶剂中，加入芳胺然后加入碱、或将4-乙氧基-1，3-苯二甲酰氯溶于溶剂中，芳胺溶于溶剂中再加入到前述溶液中、或将芳胺溶于溶剂中，加入碱，4-乙氧基-1，3-苯二甲酰氯溶于溶剂然后加入到前述溶液中；室温或加热回流反应，反应毕，蒸馏或减压蒸馏除去溶剂得粗品，加入相应溶剂重结晶制得纯品目标物。 

所述芳胺为苯胺、2-苯乙胺、2-碘苯胺、3-氟苯胺、3-氯苯胺、3-溴苯胺、3-硝基苯胺、3-甲氧基苯胺、3-乙氧基苯胺、4-溴苯胺、4-硝基苯胺、4-甲氧甲酰苯胺、4-三氟甲基苯胺、4-三氟甲氧基苯胺、4-氨磺酰基苯胺、2，3-二氯苯胺、3，4-二氯苯胺、2，6-二氟苯胺、3，5-二氟苯胺、3-氯-4-氟苯胺、3-三氟甲基-4-氟苯胺、2，5-二甲氧基苯胺或3，4-二甲氧苯胺。 

所述芳胺与4-乙氧基-1，3-苯二甲酰氯的摩尔比为1∶0.4-0.8。 

所述碱为吡啶、四氢吡咯和六氢吡啶。 

所述反应溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、石油醚、氯仿、二氯甲烷和甲苯等，溶剂与4-甲氧基-1，3-苯二甲酰氯的用量比为1-50ml/1.0g原料；溶剂与芳胺原料的用量比为1-50ml溶剂/1.0g芳胺。 

所述重结晶溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、甲苯、丙酮或乙酸，用量比为1-100ml/1.0g粗品。