[发明专利]注射用卡络磺钠混悬剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及了注射用卡络磺钠混悬剂及制备方法。

背景技术

卡络磺钠(Carbazochrome sodium)是1992年日本田边制药株式会社改造与修饰肾上腺素的化学结构，并在构效关系研究中发现的水溶性提高约50倍的磺酸衍生物，其化学名称为1-甲基-6-氧代-2,3,5,6-四氢吲哚-5-缩胺脲-2-磺酸钠，即卡络磺钠，是新一代肾上腺素衍生物止血药物。他通过增强毛细血管弹性，降低毛细血管的通透性，促进凝血酶的活性和纤维蛋白原的溶解，起到止血作用。临床上可用于泌尿系统、上消化道、呼吸道和妇产科疾病及外科和手术出血。

卡络磺钠的理化特性为在水中略溶，在热水中易溶，长期存放中还会导致药物析出且易受到氧气、温度、光线的影响而产生物理和化学变化，如颜色加深、产生降解产物、有关物质上升等。这些不良因素对卡络磺钠产品的临床应用，产生了重大影响，临床不良反应显著增加。

针对卡络磺钠注射剂的溶解性和稳定性差的特点，因此制备一种质量优良的卡络磺钠药用剂型成为迫切需求，本发明人经过长期的研究，发现将卡络磺钠应用乳化技术通过喷雾干燥，制成卡络磺钠混悬颗粒，解决溶解性和稳定性差的特点，获得了令人满意的效果。

发明内容

针对卡络磺钠注射剂的溶解性和稳定性差的特点，本发明提供一种溶解性和稳定性优良的卡络磺钠药用剂型即注射用卡络磺钠混悬剂，具体地说用药学上可接受的生物学载体包被卡络磺钠制得卡络磺钠混悬液，并冷冻干燥。

为了解决上述技术问题，本发明通过下述技术方案得以解决：

一种注射用卡络磺钠混悬剂，其为粉针剂，其由卡络磺钠、药学上可接受的生物学载体、稳定剂和冻干保护剂组成，各组分重量份数为：

卡络磺钠                      1份

药学上可接受的生物学载体      1.5~8.5份

稳定剂                        0.1~1.8份

冻干保护剂                    2~5份

作为优选，所述的药学上可接受的生物学载体为含有半胱氨酸和/或二硫键的蛋白质，进一步优选为人血清白蛋白。

作为优选，所述的稳定剂选自 (1)药学上可接受的盐类，选自柠檬酸钠、氯化钠或油酸钠；或（2）生物相容性酸，选自盐酸、柠檬酸、冰醋酸或酒石酸；其中优选的稳定剂为氯化钠。

作为优选，所述的冻干保护剂选自甘露醇、天门冬氨酸、蔗糖、山梨醇、乳糖、果糖、海藻糖、麦芽糖、氨基酸盐或右旋糖苷；其中优选的冻干保护剂为果糖。

上述技术方案中的注射用卡络磺钠混悬剂制备方法，具体包括以下步骤：

（1）将卡络磺钠溶于有机溶剂中，直至完全溶解，密封保存，为有机相；

（2）将人血清白蛋白、稳定剂分散于注射用水中，定溶，搅拌溶解为水相；

（3）在冷却条件下，分别将水相、有机相转移至微射流仪中，在5000~30000Psi条件下匀浆制得含有卡络磺钠混悬液；

（4）将所制得的卡络磺钠混悬液通过0.22μm的滤膜除菌过滤，得无菌卡络磺钠混悬液；

（5）向无菌卡络磺钠混悬液加入冻干保护剂，然后进行冷冻干燥，制得注射用卡络磺钠混悬剂。

作为优选，所述的有机溶剂选自乙醇、丙二醇、丙三醇、甲醇、丁酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或甲酸乙酯中的一种或几种，优选为丙二醇。

作为优选，所述的稳定剂选自盐酸、柠檬酸、冰醋酸、酒石酸中任一种。

本发明提供的注射用卡络磺钠混悬剂，进行稳定性试验考察，在高温60℃、光照4500Lx条件下放置10天，各项指标均无明显变化；在高温40℃、相对湿度75%±5%条件下加速试验6个月,各项检测指标没有明显变化；在高温25℃、相对湿度60%±10%条件下长期试验18个月，各项检测指标没有明显变化。

本发明提供的注射用卡络磺钠混悬剂，进行急性毒性试验、异常毒性试验和热源检查均符合规定，安全性得到证明。

本发明由于采用了以上技术方案，具有显著的技术效果：

（1）提高了卡络磺钠的稳定性和溶解性，长期放置检测各项指标没有明显变化，保证有效期内产品质量合格；

（2）本发明的混悬注射剂在体内可以长时间缓慢给药，大大提高生物利用度。

（3）本发明所用药学上可接受的生物学载体即蛋白质在体内降解，无毒性和无免疫原性，而且可以有效提高药物治疗指数，降低药物毒性和减少药物的副作用。

具体实施方式