[发明专利]一种埃索美拉唑钠多晶型物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体说来属于5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠也就是埃索美拉唑钠多晶型物及其制备方法、应用。

背景技术

5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠的通用名为埃索美拉唑钠（Esomeprazole sodium），奥美拉唑钠的左旋异构体，是由瑞典阿斯利康公司研发的全球首个单一异构体质子泵抑制剂(PPI)，可通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌。注射用埃索美拉唑钠于2005年3月31日经美国FDA批准，用于治疗短期胃食管反流疾病（GERD）的处方药。其化学结构式如下：

对于药物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的化学和物理特性，化学稳定性、熔点、表观溶解度、溶解速率。这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理和生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，药物的多晶型都与药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。

埃索美拉唑钠的合成首先公开在WO 94/027988中，从甲苯和2-丁酮混合溶剂中先分离出纯的埃索美拉唑并向下连续反应制备得到。甲苯为二类溶剂，难以除去，产品中残留量较高，对人体伤害较大。

WO 01/014367描述了埃索美拉唑在四氢呋喃中制备钠盐的过程，但选用四氢呋喃具有和上述甲苯相似的缺陷；

WO 03/089408、WO 04/052882和WO 07/013743公开了从甲基异丁基酮制备埃索美拉唑钠，钠盐重结晶是通过乙腈获得，纯度达到99.8%，但右旋异构体杂质较大，不能得到药用上所需的高纯度单一异构体；

WO 06/001755描述了制备另一种新的多晶型物，但制备方法选用纯水做溶剂长单晶的方法，因埃索美拉唑钠在水溶易溶，此方法不适合工业化生产埃索美拉唑钠。

US2007/0259921显示了通过甲醇钠在不同溶剂体系中与埃索美拉唑反应制备纯度较高的埃索美拉唑钠方法，但此方法生成的晶型形态不稳定，工业化生产重复性差，不能保证工业化生产样品的晶型一致性。

WO 10/003974介绍了新的高化学纯度埃索美拉唑钠的制备方法，但其制备的埃索美拉唑钠的新晶型粗品含有5～15%的甲醇，其为埃索美拉唑钠的甲醇化物，此时原料中的甲醇残留严重超标，之后所用的干燥方法为：用水饱和的氮气在40℃下吹入产物至少6小时，并在35℃下进一步真空干燥10-16h，可将含有10.0%的甲醇残留降低至0.5%以下，操作过程复杂，制备条件苛刻，不适合工业化生产。

以上方法获得的多晶型物存在以下缺陷：

（1）单个杂质很难达到0.1%以下；

（2）溶剂残留很难符合药典标准；

（3）溶解度不理想；

（4）操作繁琐，不适合工业化生产；

因此，对于埃索美拉唑钠而言，本领域存在着这样的需求：发明一种适合工业化规模生产、理化性能优异的埃索美拉唑钠的多晶型物。

 

发明内容

本发明的目的在于提供了一种稳定性好，溶解度优，制备过程易于工业化，质量重现性良好，能很好的控制产品纯度的埃索美拉唑钠多晶型物。

本发明是通过如下方案实现的：

一种埃索美拉唑钠多晶型物，该晶体的X射线粉末衍射图，包括以度表示的2θ在4.4±0.2、8.8±0.2的特征衍射峰。

该晶体的X射线粉末衍射图，还包括以度表示的2θ在5.8±0.2、15.0±0.2、22.2±0.2、24.6±0.2、27.1±0.2和30.9±0.2的一个或多个特征衍射峰。

上述埃索美拉唑钠多晶型物的含水量为3.5%～5.0%。

上述埃索美拉唑钠多晶型物的制备方法，包括以下步骤：

（1）将埃索美拉唑溶解于2-丁酮溶液中，过滤；

（2）滤液在10～30℃下搅拌，滴加氢氧化钠水溶液至上述溶液中，滴加完毕后保持体系在10～30℃的条件下反应5～10h；

（3）反应液于45～50℃下减压蒸馏去除有机溶剂后，加入析晶溶剂，缓慢冷至20～30℃，搅拌析晶3～4h，再降温至0～10℃使晶体充分析出；

（4）过滤收集晶体，40～45℃下真空干燥。

上述制备方法中，步骤（3）中的析晶溶剂为丙酮、2-丁酮、乙醚、异丙醚中的一种。