[发明专利]一种抗抑郁症药物原料药盐酸度洛西汀的制备新工艺

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种抗抑郁症药物原料药盐酸度洛西汀的制备新工艺，属于药物合成技术领域。

二、背景技术

盐酸度洛西汀，化学名是(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐，是选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂，2004年首次在美国和欧盟上市，临床主要用于治疗抑郁症、糖尿病周围神经痛和妇女中至重度紧张性尿失禁症。

盐酸度洛西汀的合成，国外方面，US20090275760A1、US20100331388A1、WO2011/077443A1、US20120029212A1等资料上都有报道。

国内方面，在文献CN102070602A上，发明人王念军对盐酸度洛西汀的合成作出过报道。

现有盐酸度洛西汀的合成工艺，在Mannich中使用的是二甲胺盐酸盐，使得后续步骤中脱烷基反应效果不好；残留的结晶溶剂对人体产生危害；拆分后手性化合物的旋光度不够高等；使得最终产品盐酸度洛西汀达不到更好的治疗效果。因此，发明人对现有盐酸度洛西汀的合成工艺进行了改进。

三、发明内容

本发明目的在于克服上述技术的不足，在Mannich反应中使用的是N-甲基苄胺盐酸盐，未使用二甲胺盐酸盐，由于苄基较甲基更易离去，使得后续步骤中脱烷基反应效果更好、收率更高；不使用昂贵的手性催化剂或相转移催化剂；结晶溶剂不含对人体有害的物质；并将手性化合物的拆分放在脱烷基之后进行，并采用独特的重结晶技术，将拆分后的混合物进行分离，制得较高纯度和较高旋光度的(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺/酒石酸盐，使最终得到的盐酸度洛西汀产品能达到更好的治疗效果。

本发明的目的可通过如下技术实现：

本发明一种抗抑郁症药物原料药盐酸度洛西汀的制备新工艺，涉及的(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐即盐酸度洛西汀，结构式为：

本发明一种抗抑郁症药物原料药盐酸度洛西汀的制备新工艺，路线如下：

本发明的工艺步骤如下：

1、以2-乙酰噻吩、N-甲基苄胺盐酸盐和多聚醛为原料，经Mannich反应，制得1-(N-甲基-N苄基)氨基-3-(2-噻吩基)-3-丙酮盐酸盐。

2、制备(RS)-(N-甲基-N苄基)-3羟基-3-(2-噻吩基)丙胺。

3、制备(RS)-(N-甲基-N苄基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺。

4、制备(RS)-(N-甲基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺。

5、制备(S)-(N-甲基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺/酒石酸盐。

6、重结晶(S)-(N-甲基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺/酒石酸盐，制备高纯度和高旋光性的(S)-(N-甲基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺/酒石酸盐。

7、制备(S)-(N-甲基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐，即盐酸度洛西汀。

本发明反应条件温和，工艺清晰明了，操作简便，生产成本低，极利于工业化生产。

四、具体实施方式

以下通过具体实例来阐述本发明。

实施例1

依次向带回流装置的1000ml三口烧瓶中，加入2-乙酰噻吩126.0g(1.0mol)、N-甲基苄胺盐酸盐196.9g(1.25mol)，多聚醛45.0g(1.5mol)，浓盐酸10ml，异丙醇300ml，搅拌下加热回流，反应8小时，经TCL监测原料反应完毕后，冷至室温，过滤，滤饼用100ml乙醇洗涤两次，所得固体，真空干燥，得白色晶体274.6g，m.p：173～176℃，收率94.2％。

实施例2

1000ml三口烧瓶中，加入实施例1制得的1-(N-甲基-N苄基)氨基-3-(2-噻吩基)-3-丙酮盐酸盐291.5g(1.0mol)，加入300ml乙醇和100ml水，使固体全部溶解，控制温度20℃以下，搅拌下缓慢加入30％氢氧化钠溶液约40g至PH＝11，缓慢滴加硼氢化钠溶液37.0g(0.5mol)，室温下搅拌反应3小时，加入150ml丙酮，搅拌30分钟，减压蒸馏除去乙醇，抽滤，得白色固体231.3g，收率90％。

实施例3