[发明专利]一种卡培他滨颗粒剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种抗肿瘤药物卡培他滨口服颗粒剂及其制备方法。

背景技术

氟尿嘧啶类抗肿瘤药氟尿嘧啶作为静脉化疗药，临床用于治疗恶性肿瘤已40多年，且目前在临床仍得到广泛应用，但其不良反应中性粒细胞或白细胞显著减少限制了对许多病人的使用，并且长时间静脉滴注还会引起口腔炎、手足综合征以及与静脉导管相关的其他并发症，如感染和静脉血栓。

卡培他滨是罗氏公司开发的一个氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯口服抗肿瘤药，其本身无细胞毒性，口服后能够迅速从胃肠道完整地吸收，在体内酶的作用下，经过三步激活机制，最终在胸苷磷酸化酶(TP)的作用下转化为细胞毒性药物5-FU，由于TP在肿瘤组织的含量明显高于正常组织，从而使卡培他滨在肿瘤组织中转化为高浓度的5-FU，最大限度地降低了5-FU对人体正常细胞的损害。卡培他滨主要用于结直肠癌一线化疗、结肠癌Dukes′C期的辅助化疗、转移性乳腺癌的单药化疗、与多西紫杉醇联合用于治疗含蒽环类药物化疗失败的转移性乳腺癌和不能手术的晚期或者转移性胃癌的一线治疗。

卡培他滨疗效确切、毒副反应少、耐受性好、口服方便，故乐于为广大患者所接受。近年来，随着卡培他滨临床研究和实践越来越多，大有取代5-Fu的趋势，其可作为5-Fu+亚叶酸钙的选择性替代药物，可与现有主要药物联合应用，其疗效与现有治疗方案相当。

卡培他滨1998年首次在瑞士上市，剂型为片剂，规格：0.15g、0.5g，2000年进口中国，商品名为“希罗”，目前已在世界50余个国家上市。卡培他滨片临床一般推荐剂量是1250mg/m²，早晚各一次，每次需要服用2000mg，规格0.5g需4片，每次吞咽四片片形较大的异形片对于肿瘤患者是很困难的。颗粒剂可以用温水溶解后再服用，卡培他滨颗粒剂可以提高肿瘤患者的用药顺应性，尤其适用于儿童、老人以及吞咽困难的患者。

CN102266303A公开了一种卡培他滨片剂及其制备方法，辅料组成乳糖和微晶纤维素为填充剂，交联羧甲基纤维素钠为崩解剂、羟丙甲纤维素为粘合剂，纯化水适量。该发明工艺简单，然而药物的水溶性并没有得到改善，影响了卡培他滨在胃肠道内的溶出度，使其生物利用度受到限制，进而影响疗效。同时，对于传统的口服给药的片剂，使很大一部分病人特别是老年人、儿童等有吞咽困难的病人顺应性很差。

CN101522168A发明了一种薄膜包衣药物组合物，所述组合物包含卡培他滨及至少一种崩解剂，所述崩解剂选自包含下列的组：交联聚乙烯吡咯烷酮(颗粒大小＜15-400μm)，交联羧甲基纤维素钠，淀粉羟乙酸钠，低取代羟丙纤维素，Pharmaburst C或这些的任意组合，连同其它药用赋形剂一起形成快速崩解片剂。但是卡培他滨规格大，需要加大量的超级崩解剂才能使片剂迅速崩解，口感不佳。

卡培他滨因其具有强烈的苦味而使目前只有片剂应用于临床，对于传统的片剂，有很大一部分患者特别是老年人、儿童及有吞咽困难的病人顺应性很差，增加了用药病人的痛苦。另外，卡培他滨为酯，容易在酸中降解。

目前，尚无任何文献报道过卡培他滨颗粒剂，本发明提供一种卡培他滨颗粒剂及其制备方法，用于解决现有技术存在的不足。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种卡培他滨颗粒剂及其制备方法。所制得的卡培他滨颗粒剂以环糊精包合物的形式存在的，不仅掩盖了卡培他滨药物的不良苦味，增加了癌症患者的用药顺应性，而且提高了卡培他滨在胃肠道中的稳定性，加快了溶出速率，避免了药物血药浓度的峰谷现象，使卡培他滨在胃肠道中能平稳释放，显著降低了药物对胃肠道的刺激性和毒副作用等不良反应，提高了药物的安全性，更好的发挥抗肿瘤效果。

本发明提供的卡培他滨颗粒剂，是以环糊精包合物的形式存在的。

所述的环糊精包合物是将卡培他滨分子全部或部分包裹于环糊精的孔穴结构内形成的特殊络合物。

本发明提供的卡培他滨颗粒剂，主要组分包含卡培他滨、环糊精、稀释剂、崩解剂、粘合剂。

此外，本发明所述的处方组分还包含矫味剂。

其中，所述的环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、羟基β-环糊精或γ-环糊精中的一种或几种的混合物，其中所述的卡培他滨和环糊精的重量比为1∶1，分别占颗粒剂总重量的30-45％。

所述的稀释剂选自蔗糖、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、淀粉或羧甲基纤维素钠中的一种或几种的混合物，其中稀释剂占颗粒剂总重量的5％-30％。