[发明专利]替诺福韦酯及其富马酸盐的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种制备抗艾滋病毒药物替诺福韦酯及其富马酸盐的合成工艺。

背景技术

富马酸替诺福韦酯(TDF)于2001年10月被美国食品与药品管理局(FDA)批准治疗HIV感染，是第一个被批准用于治疗HIV-1感染的核苷类类似物，其结构式如式I所示：

式I

目前TDF已经是广泛使用的治疗HIV的核苷(酸)类逆转录酶抑制剂之一。由于TDF在抗病毒治疗领域的突出效果，其用于抗乙肝病毒的报道也不断见诸于国内外医学杂志。

富马酸替诺福韦酯的合成方法，现有专利报道在替诺福韦(PMPA)缩合反应生成(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸双(异丙氧基羰酰氧甲基)酯前，采用共沸蒸馏方法脱去PMPA一水合物分子中的结晶水，然后再与氯甲基异丙基碳酸酯、三乙胺在一定的反应温度下生成(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸双(异丙氧基羰酰氧甲基)酯，再在反应釜中加入富马酸反应制备而成。这些工艺存在以下缺点：

(1)使用环己烷、正己烷、甲苯、环己胺等共沸试剂，导致成本增加，且对环境污染增大。

(2)需要油水分流装置，并需长时间的分流除水(至少24h)，且脱水效果并不明显，转移或处理物料时容易再次造成水分进入；

(3)替诺福韦酯与富马酸成盐不完全；

(4)由于采用高沸点粘度高的N-甲基吡咯烷酮作缩合反应的溶剂，在中间体(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸双(异丙氧基羰酰氧甲基)酯的分离提纯时，难以除去，带入成盐步骤，导致料液粘稠，产品抽滤困难，且溶剂残留超标。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种高纯度、高收率、成本较低、工艺易行适于产业化的替诺福韦酯及其富马酸盐的合成方法。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸双(异丙氧基羰酰氧甲基)酯(即替诺福韦酯)的合成方法，具体包括下述步骤：

替诺福韦和/或替诺福韦一水合物与氯甲基异丙基碳酸酯在脱水剂的存在下发生缩合反应制得替诺福韦酯。

所述脱水剂选自无水氯化钙、无水氧化钙、无水碳酸钾、无水碳酸钠、无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水硫酸钙中的一种或多种。

在缩合反应之前任选地将替诺福韦或替诺福韦一水合物进行脱水处理，或者所述缩合反应任选地在相转移催化剂的存在下进行。更优选地，所述缩合反应之前不进行专门的脱水处理，并且不加入相转移催化剂。

所述相转移催化剂优选选自四甲基溴化铵、四丁基溴化铵、甲基三乙基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三乙基溴化铵、分子筛、冠醚中的一种或多种，特别优选为四丁基溴化铵。

所述缩合反应的溶剂为有机溶剂，该溶剂优选选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈中的一种或多种，特别优选N，N-二甲基甲酰胺。

优选地，所述缩合反应在碱的存在下进行，所述碱为三烷基胺(例如三乙胺或二异丙基乙基胺)、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或多种，特别优选三乙胺。

优选地，在20-80℃下，特别优选在50-80℃下进行所述缩合反应。

优选地，所述缩合反应时间大于3小时，优选4-10小时，更优选4-8小时。

所述缩合反应中，替诺福韦或替诺福韦一水合物、三乙胺、溶剂、脱水剂、氯甲基异丙基碳酸酯的重量比优选为(1～10)∶(1～10)∶(1～100)∶(0.25～10)∶(1～30)，特别优选为1∶1∶10∶0.25∶2.5。

优选地，缩合反应完毕后采用有机溶剂萃取，然后除去有机溶剂得到产物。其中，有机溶剂优选选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳中的一种或多种，特别优选乙酸乙酯。

优选地，所得到的替诺福韦酯采用有机溶剂重结晶进行纯化。该有机溶剂优选选自酯类溶剂，特别优选为乙酸乙酯。

在一个优选的实施方式中，采用如下方法合成替诺福韦酯：