[发明专利]一种高纯度环肽类物质的晶体及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及化合物晶体，更具体地涉及一种高纯度环肽类物质的晶体及其制备方法和用途。

背景技术

真菌感染已经成为免疫缺陷病人发病率和死亡率居高不下的主要原因。在过去的20年里，霉菌感染的发病率显著增加。真菌感染的高危人群包括重症病人，外科病人以及那些患有HIV感染，血癌和其它肿瘤疾病的病人。那些经过器官移植的病人同样是真菌感染的高危人群。

棘球白素作为一类新的抗真菌药物，在治疗由念珠菌或曲霉引起的感染方面效果良好。这类药物又以卡泊芬净和米卡芬净为代表。棘球白素类药物通过抑制1，3-β糖苷键的形成来抑制真菌，从而更好地减小了对人体的伤害，在高效的同时尽可能的降低了副作用，因此它们在使用过程中比传统抗真菌药更安全。

FK463，又名米卡芬净钠，为如式II所示的化合物(R为钠离子)，由日本藤泽公司(Japan Fujisawa Toyama Co.，Ltd，Takaoka Plant)开发，其商品名为米开民(Mycamine)，目前作为静脉给药的抗真菌药在多个国家销售。它是以FR901379，如式III所示化合物(R为钠离子或氢离子)为前体通过酶解除掉侧链后得到FR179642，如式I所示化合物，(R为氢离子或钠离子)，(具体方法参见美国专利US5376634，EP0431350及中国专利CN1161462C，)然后经过化学修饰得到的，具体制备及纯化方法参见专利公开WO9611210，WO9857923，WO2004014879。

具体路线如下：

本领域众所周知，晶体物质一般较其无定形状态更加稳定。因此，本发明人希望在式I化合物中间体阶段找到式I化合物合适的晶体，使得式I化合物在保存储藏的过程中更加的稳定。

式I化合物难于被结晶，通常情况下为无定形状态。对于该化合物作为治疗的最终用途或者作为式II化合物的中间体而言，希望得到稳定性好且纯度高的晶体。

通过本发明方法，得到的几种稳定性好的晶体，更加适合运输保藏，并且制备过程中收率高。

发明内容

本发明的一个目的旨在提供式I化合物的几种晶体。

本发明的另一个目的是提供所述新晶体的制备方法。

本发明的又一个目的是提供所述几种晶体的用途。

式I化合物晶体的制备

在本发明中，术语“晶体”是指分子或原子复合物呈特定排列形式的固体。本发明提供了一种式I所示化合物晶体的制备方法。例如，利用不同的溶剂体系以及干燥方法，可以制备出多种不同晶型的晶体。

发明人经过研究惊奇地发现，式I化合物溶解在水或与水相互溶解的低级醇的混合溶液中，且含式I化合物的溶解液维持在饱和溶解度附近。这时将溶解液的pH控制在规定的范围内，式I化合物形成形态优异的晶体。式I化合物所形成的晶体，含有结晶水。式I化合物的晶体在真空干燥的过程中，晶体会失去结晶水，式I化合物的晶体会发生转晶现象。因此，本发明介绍了式I化合物转晶前以及转晶后的多种晶型以及这些晶型的制备方法。

另一方面，本发明人在研究式I化合物结晶的溶剂体系以及晶体结晶水对晶型的影响时发现。低级醇和水作为结晶的溶剂体系时，可以将晶型分为三大类。具体地讲，正丙醇，乙醇，异丙醇和水作为结晶溶剂，获得的晶体X-射线粉末衍射(XRPD)图谱基本一致，可以归为一种晶型。另外，甲醇和水作为结晶的溶剂体系，获得另外一种晶型。水作为唯一的结晶溶剂，通过降温的方式获得的又是另一种晶体形式。当然，本制备方法在结晶溶剂的筛选方面做了大量细致的工作，除上述介绍的适合式I化合物结晶的溶剂体系，像丙酮，乙腈，异丁醇，正丁醇，乙酸乙酯，二氯甲烷等溶剂都不适合作为式I化合物结晶的溶剂。在这些溶剂体系下得到的固体，都是无定形的固体形式且稳定性很差。